疑似肥大细胞活化综合征的诊断方法

张雁林

肥大细胞活化(mast cell activation, MCA)可出现在各种不同的病理生理过程中，是临床上经常遇到的情况之一。MCA引起的临床症状往往轻微且短暂，组胺受体拮抗剂和其他针对过敏介质的药物通常可以轻松应对；但对于症状严重的病例，应推测肥大细胞活化综合征(MCA syndrome, MCAS)并予以明确诊断。不是所有的MCAS都有典型的临床表现，不少疑似MCAS的患者常常被诊断为普通过敏性疾病或者与MCA无关的其他疾病，如自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、感染性疾病等。另一方面，很多患者并没有完成细致的医学检查和评估，就被笼统地告知可能患有MCA甚至MCAS，造成不必要的心理负担和医疗资源浪费。

为了避免上述这两种情况，Valent等[1]提出了一种针对MCAS的诊断方法。该方法有助于在临床上识别可疑的MCAS，并通过分析检验确诊或排除MCA。

1 MCA的临床表现

MCA的症状在临床医学实践中经常遇到，MCAS的临床表现有轻有重，严重时可能危及生命，特别是对于伴有肥大细胞增多症和伴随过敏的患者。肥大细胞可被过敏原通过IgE受体交联或其他机制激活，激活的肥大细胞释放血管活性介质和促炎介质可引起MCA的临床表现。因此，MCA的严重程度与肥大细胞在过敏反应中释放介质的多少相关。公认的系统性MCA症状包括急性荨麻疹、皮肤潮红、腹部绞痛、腹泻、低血压、晕厥和心动过速。虽然这些症状都不是MCA特有的，但当有2种或2种以上的此类症状出现时，MCA的可能性就会明显增加；而当过敏介质的产生或阻断可决定这些症状的加重或缓解时，MCA的可能性就会更高。事实上，观察临床症状对这些药物治疗的反应对于诊断是很有帮助的。

MCA也可能表现为慢性、较轻的不典型症状，包括头痛、恶心和非特异性胃肠道不适等，这些症状可能与局部MCA有关。这些症状本身并不被视为严重全身MCA或MCAS的诊断标准，最重要的是，在这种情况下要认识到，在鉴别诊断中必须考虑到其他疾病包括精神疾病、心血管疾病、传染病、内分泌疾病、胃肠道疾病、中毒和肿瘤等。在最初的评估中，有些患者可能不会做出明确的器质性诊断，因此需要进行后续随访以观察疾病的进展情况。

2 疑似MCA患者的实验室评估

MCA的临床表现与预合成和新生成的过敏介质的释放及其对靶细胞的作用有关。在严重的全身反应中，生物体内可检测到增高的肥大细胞过敏介质。其中，胰蛋白酶对肥大细胞的特异性更强，被认为是MCA的最精确指标。其他介质可能比胰蛋白酶更敏感，但特异性较低，因为这些也可由其他类型的细胞合成和释放。例如，组胺不仅由肥大细胞产生、储存和释放，还由血液中的嗜碱性粒细胞(其细胞含量与肥大细胞相当)和分泌组胺的类癌细胞产生。相比之下，肥大细胞的胰蛋白酶含量比嗜碱性粒细胞高出100倍左右。因此，血清胰蛋白酶水平快速升高超过个体基线被认为是肥大细胞参与和MCA的特异性指标，可以作为MCAS的一条诊断标准。

应通过测量与临床事件相关的一过性血清胰蛋白酶升高确认肥大细胞是否受累，因为胰蛋白酶指标的敏感性可随着临床症状严重程度降低、症状缓解后抽血延迟而大大降低。胰蛋白酶的“事件相关”增加最好在出现临床症状后1～4 h的间隔内被检测，在这段时间内胰蛋白酶处于升高状态，必须将此时间段的胰蛋白酶水平与个体的基线胰蛋白酶水平进行比较。如果没有以前的胰蛋白酶水平基线水平，必须在所有临床体征和症状完全消失后至少24～48 h进行胰蛋白酶基线水平评估。急性反应期血清胰蛋白酶增高超过基线水平的20%，并且绝对增加量超过2 ng/mL，明确支持MCAS的诊断。

其他介质从基线升高时，也可以作为MCA甚至MCAS的标记物，其中包括组胺、组胺代谢物、尿PGD2代谢物、11β-前列腺素F2α、LTC4、LTE4代谢物。然而，如上所述，与胰蛋白酶相比，这些介质对MCA的特异性较低。此外，目前还没有数据可以确定这些介质的检测数值增加多少可以作为系统性MCA的可靠诊断指标。如果与临床事件相关的组胺代谢物或PGD2代谢物升高2倍或2倍以上，或LTE4与基线相比增加50%以上，也可作为MCA的指标。

基于细胞试验的测定也可用来评估肥大细胞和嗜碱性细胞的激活。已建立的可靠的嗜碱性细胞和肥大细胞激活参数包括细胞表面CD63和(或)CD203c水平的检测。嗜碱性粒细胞很容易获取，而肥大细胞则不易获取，除非有组织活检标本，因此不作为常规推荐。

3 MCAS的分类和共识诊断标准

当MCA的临床症状严重且反复发作时，必须考虑是否要诊断为MCAS。根据现有的专家共识，要诊断MCAS，必须满足所有以下3条标准(表1)：(1) 反复出现严重的全身性急性MCA的典型临床症状(特别是表现为严重过敏反应)；(2) 可通过生化检验证实有肥大细胞的参与(胰蛋白酶增高超过基线水平的20%，并且绝对增加量超过2 ng/mL)；(3) 使用肥大细胞膜稳定剂或针对肥大细胞过敏介质产生、分泌或受体结合的药物治疗后，症状能够缓解[2]。

根据基础病因的不同，MCAS患者应该被进一步分为3类：(1) 原发性MCAS，该类患者体内可检测到含 KIT突变的克隆性CD25+肥大细胞，无论此前是否诊断为肥大细胞增多症；(2) 继发性MCAS，该类患者常常患有非肿瘤性的、IgE依赖性的过敏反应或其他类型的过敏反应；(3) 特发性MCAS，该类患者体内检测不到含 KIT突变的肥大细胞，也没有找到可以解释MCA的过敏诱因。当然在很多MCAS患者中，不除外是多种因素共同存在、协同作用导致严重甚至危及生命的过敏反应[3]。

4 疑似MCAS患者的诊断方法

当病人病情危重和(或)出现中度至重度低血压时，首先要进行临床救治，必须在患者的病情稳定后，再开展病因查找分析并明确诊断(图1)。

图 1 MCAS的诊断流程图[1

第一步，根据临床表现，判断所出现的症状是否为MCA相关性的症状，排除其他病因影响和某些药物引起的药物反应。

第二步，要明确过敏反应的严重程度；过敏反应是否同时累及2个或2个以上器官系统如心血管、皮肤、肺和胃肠道；过敏反应症状是否反复发作(病史信息)；过敏反应是否与MCA明确相关(或相关概率很高)，通常是在急性发病后1～4 h 内取血进行胰蛋白酶检测，并与胰蛋白酶基线水平进行比较。如果临床症状不严重，发生MCAS的可能性较低。在大多数患有严重MCAS的患者中，临床症状表现为严重过敏反应，并涉及2个或多个器官系统。症状的反复发作增加了诊断为MCAS的可能性。与临床表现相一致的血清胰蛋白酶增加，并且肥大细胞膜稳定剂或针对肥大细胞过敏介质的药物显示有预防效应都进一步支持MCAS的诊断。

最后一步，对照专家共识诊断标准，如果确认存在MCA，可以诊断为MCAS。对于众多MCAS患者，都存在已确诊的或可被确诊的IgE依赖过敏反应。其他患者中，可能会发现存在肥大细胞增多症。需要注意的是，患者有可能患有非典型的肥大细胞增多症。存在非典型肥大细胞增多症的间接迹象包括基线血清胰蛋白酶水平升高(即使所有的症状完全缓解后)，循环血液白细胞存在D816V KIT突变，血细胞计数异常(如嗜酸粒细胞增多)，出现提示肥大细胞增多症的症状如原因不明的骨质疏松、胃肠道症状(腹泻、腹部痉挛、吸收不良)等。骨髓活检可以明确这些患者中是否存在肥大细胞增多症。

如果能检测到KIT突变的克隆性CD25+肥大细胞，即使不满足肥大细胞增多症的主要诊断标准，而只满足1～2条次要诊断标准，这些患者和那些患有皮肤肥大细胞增多症或系统性肥大细胞增多症的患者仍然都可被归类为原发性(克隆性) 肥大细胞增多症。如果存在IgE依赖性过敏反应或其他异常过敏反应性疾病，而没有发现克隆性肥大细胞，则可被归类为继发性肥大细胞增多症。如果没有证据提示是原发性或继发性肥大细胞增多症，应归类为特发性肥大细胞增多症[1,4]。

5 MCA不符合MCAS诊断标准怎么办?

在相当多的病例中，临床上可以观察到MCA相关的体征和症状，但尚不满足MCAS的诊断标准，主要见于以下几种情况。

一些患者存在反复发作的严重症状，而且血清胰蛋白酶水平升高达到诊断标准，但常规药物治疗不能使临床症状明显改善。对于这些病例，可以临时诊断为“MCAS可能”，并给予进一步的治疗以验证治疗效果。

一些患者可以观察到严重的MCA相关体征和症状，但血清胰蛋白酶水平仅轻度上升。对于这些患者，如果条件允许，应该检测其他肥大细胞相关介质(如PGD2)的水平是否升高。如发现PGD2代谢物水平显著升高且环氧合酶抑制剂对控制症状有效时，也可以考虑诊断为MCAS。虽然这些介质的细胞来源可能不明确，特别是在胰蛋白酶和组胺或组胺代谢物水平均正常的情况下。

一些患者的症状较轻和(或)局限于一个器官系统甚至局部器官。在这些患者中，仍然需要按照MCAS标准进行诊断。这些患者中，通常会发现他们要么患有一种症状轻微、不符合MCAS诊断标准的轻型MCA；要么患有一种与MCAS无关的疾病如食物不耐受、药物不良反应、毒物暴露、自身免疫性疾病、精神因素异常等。

有一种特殊情况，即肥大细胞增多症有MCA的相关症状，但不符合MCAS诊断标准。共识小组建议肥大细胞增多症出现任何形式MCA症状，只要需要持续的肥大细胞介质靶向性治疗，都应该把诊断标记“症状(symptom, SY)”作为最终诊断的下标。例如对于需要持续使用组胺受体拮抗剂和糖皮质激素控制MCA相关症状的惰性型系统性肥大细胞增多症(indolent systemic mastocytosis, ISM)患者，即使不符合MCAS诊断标准，也应诊断为ISMSY。

另一种特殊情况是遗传性α-胰蛋白酶血症，这是一种常染色体显性疾病，由编码α-胰蛋白酶基因的重复复制所致。在受影响的家庭成员中，可以存在慢性和(或)急性MCA相关的症状，可能还可观察到其他症状体征，包括自主神经功能障碍、慢性疼痛、结缔组织疾病如关节活动异常等。也有一些患者的家系胰蛋白酶水平略有升高，但其遗传分子机制尚不明确。

值得注意的是，血清胰蛋白酶基础水平升高本身既不是MCA或MCAS的诊断指标，也不是MCA或MCAS症状出现的“先天”危险因素。基础胰蛋白酶水平升高不仅出现在肥大细胞增多症或遗传性α-胰蛋白酶血症患者中，而且也出现在髓系非肥大细胞系肿瘤患者中；此外，在终末期肾病和一些寄生虫感染的患者中可检测到基础胰蛋白酶水平升高[5-6]。

综上所述，MCAS是一种诊断标准明确的疾病，诊断标准包括典型的临床症状(通常伴有低血压)，与临床事件相关的血清胰蛋白酶水平显著升高，以及临床症状对肥大细胞膜稳定剂或抗肥大细胞特异过敏介质有反应。MCAS主要发生在IgE依赖性过敏和(或)肥大细胞增多症患者中，当然也可能发生在少数其他疾病中，如果没有基础性病因，可诊断为特发性MCAS。本文所提供的诊断方法有助于评估诊断和治疗管理疑似MCA和MCAS的患者。