稳定型心绞痛患者冠状动脉功能性缺血的影响因素

张雪鹤 赵倩 宋宁 尼亚孜艾力·阿迪力 古兰旦木·艾合麦提 胡恺轩 李晓梅

冠状动脉造影一直被认为是诊断冠状动脉疾病的“金标准”［1］。通过冠状动脉造影对可逆性冠状动脉狭窄进行介入治疗，可以缓解患者的症状。但是在目前的临床实践中，对于血流动力学改变不明显的轻中度狭窄置入支架，可能无法改善患者的症状，反而增加了患者的经济负担，同时也存在急性支架内血栓形成的风险。冠状动脉造影无法明确狭窄是否会引起可逆性缺血［2］。相比之下，血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）对于冠状动脉造影无法明确的功能性狭窄有重要作用［3］。FFR表示狭窄动脉提供给心肌的最大血流，可以明确狭窄是否能引起缺血。FFR已成为临床决策中对冠状动脉造影的重要补充。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）［4］发布的指南表明，当FFR≥0.8时，可考虑延期行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），予以积极药物治疗。FFR＜0.8提示血管存在冠状动脉功能性缺血，需要进行干预，建议患者进一步行血运重建治疗。同时，指南强调，对于冠状动脉造影提示50%～90%狭窄的稳定性冠心病患者，推荐进行FFR检查［5］。基于FFR进行血运重建可以有效改善患者预后［6］。但目前仍有很多基层医院尚未开展FFR检测，同时由于额外的检查费用和手术时间的延长等因素限制了FFR的应用。本研究旨在明确冠状动脉功能性缺血的影响因素，分析其对于冠状动脉功能性缺血的诊断价值，为临床决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究连续入选2017年8月至2019年6月就诊于新疆医科大学第一附属医院行冠状动脉造影提示冠状动脉临界病变（冠状动脉狭窄直径50%～70%）且病变血管参考直径＞2.5 mm的稳定型心绞痛患者。入选标准：慢性稳定型心绞痛的诊断符合2007年中华医学会心血管病学分会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》［7］中的标准。进一步行FFR检测，以评估冠状动脉功能性缺血的严重性。排除标准：（1）左主干病变、慢性完全闭塞病变、严重钙化等；（2）合并严重肝肾功能不全者；（3）合并恶性肿瘤者；（4）临床资料不完善者；（5）对对比剂或三磷酸腺苷（adenosine triphophate， ATP）注射液过敏者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集临床资料所有纳入患者 入院后收集静脉血液样本，进行血常规、生化等血液检查。人口学资料、病史、实验室检查结果及血管造影数据通过电子病历收集。超声心动图检查：胸骨旁左心室长轴切面和M型超声测量左心室舒张末期内径、左心房内径；取心尖四腔切面，计算左心室射血分数。

1.2.2 冠状动脉造影及FFR测定 通过右侧桡动脉入径进行冠状动脉造影检查，先向冠状动脉内注入硝酸甘油200 μg使冠状动脉血管充分扩张。收集常规血管体位。由两名经验丰富的介入医师目测冠状动脉造影结果，一致确定临界病变。使用0.014 in（1 in=2.45 cm）微型压力监测导丝系统（Radi Medical Systems，瑞典）测量FFR。通过6 F或7 F引导导管将金属丝引入进行校准，前进至冠状动脉并置于狭窄远端。肘正中静脉注射ATP 140 μg/（min · kg），使病变血管达到最大充血状态。FFR计算为通过压力导丝测量的平均充血远端冠状动脉压力与通过引导导管测量的平均主动脉压之比。进行两次测量，取其平均值。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料采用（x-±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用例数（率）表示，组间比较采用卡方检验。采用Pearson或Spearman相关性分析。采用logistic多因素分析，在调整传统危险因素和其他混杂因素的基础上，使用逐步法对冠状动脉功能性缺血的危险因素进行筛选。以P＜0.05为差异有统计学意义。应用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC curve）判断多个危险因素联合预测冠状动脉功能性缺血的敏感度和特异度。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较

根据患者F F R 检查结果，将患者分为A 组［FFR≥0.8组（212例）］、B组［FFR＜0.8组（142例）］。两组患者性别、年龄、高血压病、糖尿病、左心室射血分数（lef t ventricular ejection fraction，LVEF）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及三酰甘油（triglyceride，TG）等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。B组患者吸烟比例、血细胞比容（hematocrit，HCT）、血管病变数显著高于A组，高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）显著低于A组，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表1）。

表1 两组基线资料比较

2.2 冠状动脉功能性缺血相关性分析

选取基线资料中存在差异的HCT、HDL-C、血管病变数及冠心病传统危险因素吸烟进行相关性分析。结果显示，FFR值与血清HDL-C水平呈正相关（r=0.119，P=0.025），与HCT（r=-0.122，P=0.021）、血管病变数（r=-0.225，P＜0.001）、吸烟（r=-0.108，P=0.043）呈负相关。

2.3 冠状动脉功能性缺血的logistic单因素及多因素分析

以FFR值是否≥0.8为因变量，以与之存在相关性的HCT、HDL-C、血管病变数、吸烟作为自变量，logistic单因素回归分析显示，HCT（OR1.062，95%CI1.006～1.123，P=0.031）、HDL-C（OR0.274，95%CI0.120～0.625，P=0.002）、血管病变数（OR1.637，95%CI1.171～2.287，P=0.004）与吸烟（OR1.565，95%CI1.017～2.408，P=0.042）差异均有统计学意义。进一步将HCT、HDL-C、血管病变数纳入多因素logistic回归分析表明，HCT（OR1.067，95%CI1.008～1.129，P=0.025）及血管病变数（OR1.610，95%CI1.143～2.266，P=0.006）是影响冠状动脉功能性缺血的独立危险因素，HDL-C（OR0.304，95%CI0.130～0.712，P=0.006）是影响冠状动脉功能性缺血的独立保护因素（表2）。

表2 单因素及多因素logistics 回归分析

2.4 预测模型的诊断价值分析

利用ROC曲线分析单独使用HDL-C预测冠状动脉功能性缺血的曲线下面积（area under curve，AUC）0.608（95%CI0.548～0.668，P=0.001）。单独使用HCT预测冠状动脉功能性缺血AUC 0.566（95%CI0.506～0.627，P=0.034）。单独使用血管病变数预测冠状动脉功能性缺血AUC 0.573（95%CI0.511～0.634，P=0.020）。利用ROC曲线分析联合HCT、HDL-C、血管病变数的logistic多因素回归模型预测冠状动脉功能性缺血的诊断价值。logistic多因素回归模型的AUC 0.656（95%CI0.597～0.714，P＜0.001），诊断冠状动脉功能性缺血的界值是0.446，敏感度为52.1%，特异度为25.9%（图1）。

图1 多元回归方程与各个影响因素预测功能性缺血的ROC曲线

3 讨论

一直以来，冠状动脉造影术被用于评估冠状动脉病变的狭窄程度，但血管造影狭窄程度与冠状动脉血流之间的关系很复杂。视觉判定狭窄程度具有主观性，对狭窄血管的血流状况无法进行有效评估［8］。最近的ISCHEMIA研究表明［9］，在最佳药物治疗的基础上，伴有中重度心肌缺血的稳定性冠心病患者的介入治疗并不能减少严重不良心血管事件发生率。FFR不受血压、心率及心肌收缩力的影响，可以实现真正意义上的生理功能学评价［10］。通过FFR检查可以进一步明确冠状动脉缺血情况，明确冠状动脉功能性狭窄的存在。通过对心肌缺血程度进行评估，从而精确地指导血运重建治疗［11］，既能减少不必要的治疗，又能减少过早抗血小板治疗引起的出血事件。因此，寻找冠状动脉功能性缺血的影响因素，将患者根据其危险程度分层可以完善干预手段，提高诊疗效率，改善患者预后。

在本回顾性研究中，通过比较两组稳定型心绞痛患者的基线资料发现，存在冠状动脉功能性缺血的患者HCT水平较高，HDL-C水平更低，血管病变数较多。同时HCT、HCL-C、血管病变数与FFR水平存在不同程度的相关性。logistic单因素及多因素回归分析结果进一步表明HCT、HDL-C、血管病变数与冠状动脉功能性缺血的独立相关。联合上述指标的多因素回归模型绘制ROC的曲线，AUC为0.656（P＜0.001），提示其对于冠状动脉功能性缺血具有一定的预测价值。HCT与血管病变数及HDL-C等影响因素联合，对冠状动脉功能性缺血的预测能力要优于单独使用其中任一指标。

既往的相关研究表明，HCT是血液黏度的最主要影响因素之一，是心血管疾病的独立危险因素。Greenberg等［12］认为高HCT会增加ST段抬高型心肌梗死患者的短期死亡率，可以作为判断心肌梗死患者的预后指标。Wu等［13］研究表明在接受非心脏手术的患者中，术前HCT升高会增加术后30 d死亡率和主要不良心血管事件发生率。动脉粥样硬化是一种局灶性疾病，剪切力可能是局部病变形成的决定因素之一。HCT升高血液黏度变大，管壁剪切应力也随之增加。高HCT和高黏度的血液易于在动脉的内壁上再循环，进而引起冠状动脉血管阻力增加、冠状动脉血流量减少、血栓形成。血液外周阻力的增加，会引起有效血流灌注量减少。灌注压继续降低后，红细胞聚集增多，血液浓缩，血黏度进一步增高，会导致更严重的后果［14］。

HDL-C水平与冠心病死亡风险存在显著的负相关性［15］。高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）可以结合周围组织中游离的胆固醇，然后将其运输到肝再循环或以胆酸的形式排泄。该途径被称为胆固醇逆向转运，可以有效清除人体动脉管壁的胆固醇，从而延缓动脉粥样硬化病变的发展［16］。HDL还具有其他一些有益的生物学特性，从而增强了其对脑血管疾病的保护作用，其中包括抗炎、抗氧化、舒张血管、抗血栓形成。HDL抑制炎症反应主要通过限制内皮屏障的通透性，影响循环白细胞浸润引起的炎症级联反应的激活［17］。HDL还抑制内皮细胞中黏附分子的表达，减少单核细胞向动脉血管壁的聚集，进而发挥抗动脉粥样硬化的作用。HDL的增加会介导前列腺素和一氧化氮水平升高，释放出有利于血管舒张和心肌细胞松弛的分子［18］。HDL可以通过激活前列环素合成，以及减弱组织因子和选择素的表达来发挥抗血栓形成作用，通过蛋白C途径使凝血酶生成下调，直接或间接地减弱血小板激活。由此可见HDL在动脉粥样硬化中起到的重要保护作用。

本研究表明HCT、HDL-C、血管病变数是冠状动脉功能性缺血的独立预测因子。冠状动脉功能性缺血患者中HCT的升高，引起血液黏度升高，增加血液外周阻力，在狭窄病变基础上进一步加重冠状动脉缺血。HDL-C作为传统的心血管保护因素，在动脉粥样硬化过程中发挥着促进胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎等作用。对于冠状动脉临界病变的稳定型心绞痛患者而言，HDL-C的降低可能引起内皮功能障碍、加重炎症反应，从而引起冠状动脉功能性缺血。本研究中血管病变数作为冠状动脉功能性缺血的独立危险因素，也能同时反映出患者有多重危险因素聚集倾向。血管病变数增加的患者，其冠状动脉临界病变造成功能性缺血的可能性远大于单支病变的患者。吸烟作为冠心病常见的危险因素，可以影响血管内皮细胞的结构，引起血管痉挛。吸烟与FFR负相关，表明吸烟比例的增加可能加重冠状动脉的功能性缺血。但进一步去除混杂因素的logistic多因素回归分析表明吸烟与冠状动脉功能性缺血无关。若进一步扩大样本量或量化患者的吸烟数可能会得到不一样的结论。

综上所述，在实际临床工作中，如无法使用FFR对病变血管进行测定时，可以参考HCT、HDL-C、血管病变数。联合上述指标能够对患者进行简易评估，在一定程度上反映心肌缺血的情况。但本研究仍存在一些不足之处，作为回顾性研究，入组例数有限，仍需大规模多中心的临床研究进一步验证。同时冠状动脉功能性缺血现象的病因、发病机制及病理生理过程仍需要进一步深入研究。