子宫内膜癌的发病相关风险因素研究进展

奉容花，魏林珍，王海琳

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.甘肃省人民医院妇产科，兰州 730000)

子宫内膜癌是女性第六大常见癌症，常见于绝经后[1]。1992—2002年，子宫内膜癌的发病率(女性50～74岁)每年增长2.5%；2006—2012年，其发病率上升至10%[2]。美国癌症协会预计到2020年，美国将有65 620例新发病例和12 590例子宫癌症患者死亡，其中主要为子宫内膜癌患者[3]。根据国际妇产科联盟子宫内癌分期标准，早期患者以手术为主，术后根据高危因素评估结果，选择性辅助治疗；而晚期患者为综合治疗，包括手术、放疗和(或)化疗(化学药物、激素药物)。但在治疗过程中，因不同因素，患者并发症较多，其中包括术后血栓形成、麻痹性肠梗阻、化疗后的骨髓抑制及放疗性肠炎等严重并发症，尤其在多次放、化疗后，患者一般耐受情况逐渐减弱，甚至不能耐受，导致治疗失败，从而引起肿瘤复发及死亡率增加。因此，明确子宫内膜癌的发病相关风险因素，提前做好防御措施及根据发病机制进行干预性治疗，对降低子宫内膜癌发病率非常重要。

在目前的流行病学情况下，子宫内膜癌发病相关风险因素可分为遗传因素与非遗传因素两大类，其中非遗传因素主要包括肥胖、高血压、糖尿病、甲状腺功能减退及多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)等内分泌代谢相关疾病、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、肠道和阴道微生物群生态失衡等。现就子宫内膜癌的发病相关风险因素研究进展予以综述，以期为明确子宫内膜癌发病风险因素提供证据。

1 遗传因素

子宫内膜癌基因组图谱研究发现，子宫内膜癌具有基因遗传特性，但其中大部分由林奇综合征(也称遗传性非息肉性结直肠癌综合征)引起，发病率为3%～5%[4]。林奇综合征由DNA错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2发生遗传突变引起[5]。除林奇综合征外，Spurdle等[6]发现，DNA聚合酶ε和δ即POLE(外显子9～14)和POLD1(外显子8～13)的核酸外切酶校正结构域中的致病种系变体对聚合酶校正功能有害，易发生子宫内膜癌。然而，由于缺乏报道，目前所有的研究均集中于通过患有息肉病和(或)结直肠癌的先证者来进行子宫内膜癌确诊，因此POLD1和POLE相关的子宫内膜癌风险尚未评估。此外在与人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因相关的Cowden综合征中也发现，子宫内膜癌的发病风险增加，人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因突变携带者患子宫内膜癌的终身风险为19%～28%[6-7]。

无论子宫内膜癌潜在遗传倾向如何，子宫内膜癌家族史与子宫内膜癌风险显著增加有关，尤其家族中如果有一个一级亲属在50岁之前被诊断为子宫内膜癌，则后代患子宫内膜癌的风险为6.68%；如果有两个及以上的一级或二级亲属曾被诊断为子宫内膜癌，则后代的患病风险上升至8.73%[7]。因此评估患者病史和家族史，筛查出可疑的子宫内膜癌相关遗传性状携带者并改善遗传性癌的遗传检测，对由遗传引起的子宫内膜癌风险增加具有重要意义。

2 非遗传因素

2.1内分泌代谢相关疾病

2.1.1肥胖 目前，超过一半的子宫内膜癌可归因于肥胖，肥胖被认为是子宫内膜癌的独立危险因素[8]。日本的一项前瞻队列研究发现，每增加5个体质指数单位，患Ⅰ型子宫内膜癌的发病风险就会明显增加[9]。da Silva等[10]的研究也显示，与正常体重的绝经后女性相比，肥胖女性患子宫内膜癌的风险增加3倍。Onstad等[8]认为，其致病机制可能为：①肥胖会增加芳香酶活性，导致体内雄激素转化为雌激素，直接促进子宫内膜增殖和增殖基因的转录；②性激素结合球蛋白水平随着肥胖的增加而降低，从而增加了具有生物活性雌激素的积累；③肥胖相关的促炎性脂肪因子，如瘦素、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，可抑制正常的胰岛素信号转导及引起胰岛素抵抗，从而导致高胰岛素血症、胰岛素样生长因子1的增加和促进子宫内膜增殖的高血糖症；④在脂肪因子介导的慢性炎症情况下，子宫内膜癌的发生还与细胞应激能增强遗传不稳定性和DNA损伤相关。此外，炎症细胞产生的线粒体活性氧类可以导致DNA链断裂。在上述条件下，具有DNA错配修复缺陷的子宫内膜组织很可能积累有害的基因突变，从而导致子宫内膜增生和癌变。因此，需提高大家对肥胖与子宫内膜癌关系的认识。

2.1.2高血压 目前，关于高血压与子宫内膜癌发病风险的临床研究较多。一项关于高血压与癌症风险的荟萃研究显示，高血压与子宫内膜癌风险可能呈正相关[11]。Aune等[12]对高血压与子宫内膜癌风险的荟萃分析也显示，高血压是子宫内膜癌的一个高风险因素，相对风险增加了61%。但Esposito等[13]的研究结果并不支持高血压与子宫内膜癌发病风险相关。Aune[12]等的研究认为，高血压是与生活方式因素和一些医疗条件(包括饮食、体质指数、身体活动和糖尿病)密切相关的疾病，因此研究者不能完全排除观察到的高血压与子宫内膜癌风险之间的关联至少部分是由于上述因素混淆所致。他们对上述因素进行调整后发现，亚组仍存在显著关联，表明高血压对子宫内膜癌风险有不良影响。然而，高血压与子宫内膜癌的确切关系仍需大量临床研究证实。另一方面，高血压对子宫内膜癌风险不良影响的生物学机制也尚不清楚。石娅娅等[14]提出，高血压导致子宫内膜癌风险增加的机制可能为下丘脑-垂体促性腺功能异常，引起卵巢排卵及分泌性激素功能异常，进而造成子宫内膜长期受单一的雌激素刺激，最终导致子宫内膜发生异常增生和癌变。迄今为止，关于高血压在子宫内膜癌中的作用机制研究较少，但鉴于高血压为子宫内膜癌的一个高风险因素，或许能通过研究两者的作用机制，开发出治疗子宫内膜癌新方法。

2.1.3糖尿病 子宫内膜癌患者常伴发2型糖尿病。Saed等[15]的研究显示，与未合并糖尿病女性相比，合并糖尿病女性患子宫内膜癌的风险增加72%，提示糖尿病可能增加了女性子宫内膜癌的发生风险。Friberg等[16]的荟萃分析也显示，与未合并糖尿病女性相比，合并糖尿病女性患子宫内膜癌的风险增加超过两倍。上述研究表明，糖尿病增加了子宫内膜癌的发病风险。虽然糖尿病和子宫内膜癌关联的潜在机制尚未完全了解，但研究表明胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖、炎症和胰岛素样生长因子1途径的紊乱可能导致糖尿病患者发生子宫内膜癌[17]。也有研究表明，二甲双胍作为2型糖尿病最常用的降糖药，能增强胰岛素敏感性，能改善子宫内膜癌患者的总体生存率[18]。因此，进一步研究糖代谢异常促进子宫内膜癌发生的机制，揭示代谢性疾病引起子宫内膜癌的关键分子，寻找替代二甲双胍的新型有效预防或抗癌药物具有重要的临床意义。

2.1.4甲状腺功能减退 甲状腺功能减退症是由甲状腺激素合成和分泌不足或组织利用不足引起的一种减少代谢综合征，是子宫内膜癌患者中最常见的疾病之一。Wang等[19]的研究认为，甲状腺功能减退症并不是子宫内膜癌的罕见并发症，且治疗前血清促甲状腺激素水平的升高与子宫内膜癌患者的预后不良有关；同时他们还认为，在子宫内膜癌的相关风险因素中，甲状腺功能减退症与代谢综合征、PCOS和不育症相互作用或直接作用于子宫内膜本身，可能影响子宫内膜癌的发展。Tangjitgamol等[20]对335例子宫内膜癌患者进行观察发现，220例患者(65.7%)患有医学合并症，且代谢综合征中的第二常见疾病为甲状腺功能紊乱，其中甲状腺功能减退患者占4.2%。Kanat-Pektas等[21]研究发现，与健康对照者相比，子宫内膜癌患者的血清促甲状腺激素水平显著升高。上述研究表明，甲状腺功能异常可能与子宫内膜癌的发病有关，尤其与甲状腺功能减退关系密切；但子宫内膜癌与甲状腺功能减退的关系及甲状腺功能减退在子宫内膜癌中的发生发展机制需进一步研究。

2.1.5PCOS PCOS通常被认为是雌激素依赖性子宫内膜癌发生和发展的重要危险因素[22]。Gottschau等[23]的大型队列研究发现，与未患PCOS女性人群相比，PCOS女性患者患子宫内膜癌的风险增加4倍。肝脏和卵巢的功能失调是PCOS发生的主要原因，继而导致过量的雄激素、胰岛素、雌酮、黄体生成素和脂质等生成[24]。Cadagan等[25]的研究表明，黄体生成素和胰岛素的协同作用可显著上调类固醇生成酶细胞色素P450酶17的水平，从而增加整体类固醇生成活性，刺激雄激素的合成。综上可知，高雄激素在PCOS中发挥重要作用，高雄激素可以抑制卵泡发育和成熟，诱发发育过的滤泡闭锁，导致持续的无排卵。此外，若睾酮积累过量，睾酮可在体内转化成雌酮，引起雌酮/雌二醇比例增加，导致卵泡发育受影响，同时会上调黄体生成素与卵泡刺激素的比例，导致卵巢排卵功能障碍[24]。由于慢性无排卵，PCOS患者经历持续的雌激素刺激，导致子宫内膜无法周期性脱落而发生增生改变，而子宫内膜的过度生长与子宫内膜癌的发展关系密切。因此，阐明PCOS与子宫内膜癌的触发因素和临床治疗之间的关系，能为开发具有更多科学价值和临床价值的新型治疗提高新思路。

2.2分泌雌激素的卵巢肿瘤 卵巢性索间质肿瘤约占恶性卵巢肿瘤的8%，其中最常见的类型为颗粒细胞瘤，约占恶性卵巢性索间质肿瘤的90%[26]。颗粒细胞瘤作为最常见的分泌雌激素的卵巢肿瘤，因颗粒细胞肿瘤分泌雌激素过多，子宫内膜长期受单一的雌激素作用，导致子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌的发展。Ottolina等[27]研究也发现，约50%的颗粒细胞瘤患者伴有子宫内膜增生，10%伴有子宫内膜癌的发生。Kitamura等[28]对30例颗粒细胞瘤患者的研究显示，几乎所有颗粒细胞瘤均为抑制素α和P450芳香化酶阳性表达，其中抑制素α可抑制垂体腺中卵泡刺激素的产生，导致绝经前颗粒细胞瘤患者的月经周期不规则，P450芳香化酶的表达可调节颗粒细胞瘤中雌激素的产生，但具体的生物学机制需进一步探索。故临床医师应注意患有能分泌雌激素的卵巢肿瘤患者，尤其是颗粒细胞瘤患者，他们可能是患子宫内膜恶性肿瘤的高风险人群，而血清中抑制素α和P450芳香化酶表达的阳性结果，或许能作为该类患者早期发现子宫内膜癌的生物学指标。

2.3他莫昔芬 他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂，是抑制乳腺癌的抗雌激素药物，但其长期使用可增加子宫内膜相关不良事件的发生风险。Mocellin等[29]的荟萃分析发现，接受他莫昔芬治疗的女性子宫内膜癌发病率风险增加。Fleming等[30]也发现，在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，将标准治疗(即口服他莫昔芬治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者5年)时间延长至10年，乳腺癌患者患子宫内膜癌的累积风险从1.5%增加至3.2%。长时间口服他莫昔芬与子宫内膜发生病变可能相关，但它们之间的作用机制尚不清楚。目前有研究认为，这与他莫昔芬的雌激素激动作用和多种信号通路的上调有关，包括促分裂原活化的蛋白激酶、原癌基因和胰岛素样生长因子1；同时，也与DNA损伤和错配修复作用有关，遗传毒性和高频p53突变对散发性恶性肿瘤的驱动基因和DNA改变(微卫星不稳定性)具有启动子作用[31]。因此，了解他莫昔芬促进子宫内膜癌的分子机制对于确定降低接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者发生子宫内膜癌风险的策略至关重要。

2.4子宫内膜息肉 子宫内膜息肉在女性人群中经常发生，其发生率为7.8%～34.9%[32]。Uglietti等[33]的荟萃分析显示，子宫内膜息肉患者的恶变率为2.73%；且绝经后子宫内膜息肉的恶变率高于绝经前女性，有临床症状的子宫内膜息肉女性患者恶变率也高于无症状患者。Ghoubara等[34]研究发现，子宫内膜息肉的癌变风险与子宫内膜厚度和体质指数相关，在子宫内膜厚度≥10.8 mm和体重指数≥32.5 kg/m2的女性中，其风险分别增加5.5倍和3.5倍。因此，临床对于绝经后、有临床症状(异常子宫出血)、子宫内膜异常偏厚及肥胖的子宫内膜息肉患者，应受到严格监视及治疗，必要时早期进行手术治疗，以避免上述患者子宫内膜息肉后期恶变的发生。但根据目前的证据，无症状的子宫内膜息肉患者是否为宫腔镜息肉切除术的常规适应证尚不清楚。由于子宫内膜息肉的自然病程未知，导致其恶变的因素及机制仍未完全阐明，故临床需进一步的前瞻性研究来指导治疗。

2.5子宫内膜增生 子宫内膜增生是一种过度增殖性疾病，根据国际最新分类方法，子宫内膜增生可分为单纯增生、复杂增生及不典型增生。Costales等[35]研究发现，复杂非典型子宫内膜增生的恶变率高达42.6%。其可能由高雌激素水平并伴有孕激素水平不足引起，若子宫内膜长时间暴露于高雌激素水平下，将引起子宫内膜癌的发生。孙志红和张玉凤[36]对子宫内膜增生患者患子宫内膜癌的风险因素进行分析发现，子宫内膜活检为复杂性非典型增生、合并糖尿病、年龄越大及体质指数越高等因素均为其恶变的独立风险因素。因此，临床应警惕子宫内膜增生患者，尤其是子宫内膜活检为复杂性非典型增生、年龄偏大、肥胖及合并糖尿病患者，应早期行癌变筛查，及早进行干预治疗，甚至手术治疗。

2.6肠道和阴道微生物群 研究表明，微生物群在致癌过程中起重要作用[37]。在健康女性中，肠道和阴道中的微生物群通过多级屏障系统与宿主分离，当这种多级屏障系统失效时，致病菌可以转移到肠道和阴道上皮细胞，引起慢性炎症[38]。而慢性炎症在肿瘤发生的所有阶段起重要作用，包括免疫抑制、肿瘤细胞增殖、血管生成和肿瘤细胞转移[39]。虽然肥胖是子宫内膜癌的确定风险因素，但研究发现肥胖个体中胃肠道微生物群的多样性下降，而这种改变考虑与肥胖有关，可能引起子宫内膜癌的发展[38]。同时，微生物菌群失调致子宫内膜癌的机制还与肠道细菌产生的酶可以结合和解偶联雌激素有关，微生物会影响循环和排泄的雌激素水平，所以微生物群的紊乱可能导致雌激素驱动子宫癌的风险增加[38]。因此，微生物群的平衡破坏可能会间接导致子宫内膜发生癌变。

3 小 结

基因遗传、内分泌代谢疾病(肥胖、高血压、糖尿病、甲状腺功能减退及PCOS)、分泌雌激素的卵巢肿瘤、他莫昔芬、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、肠道和阴道微生物群失衡等作用因素均会增加子宫内膜癌的发生风险。对于有癌症家族史，尤其是一级家属，可以进行基因检测或经过专业咨询后定期行子宫内膜活检，必要时行预防性手术；对于体质指数偏高、有高血压及糖尿病的高危女性，建议通过改变生活方式，如低盐低脂饮食、少食甜食和多运动，降低因上述因素引起的子宫内膜癌发病风险。若上述方法效果不佳，建议高血压及糖尿病人群定期监测血压及血糖，必要时行药物治疗将血压及血糖控制在正常范围；同时，临床医师需高度警惕此类人群子宫内膜发生恶变的可能。对于子宫内膜息肉或增生的女性，尤其伴有临床症状的女性，应在早期阶段及时行筛查和干预性治疗；对月经不调、不孕、PCOS和绝经期综合征患者，需行外源性激素治疗时，临床医师应提供更加合理及安全的治疗方案；对于甲状腺功能减退、卵巢肿瘤、肠道及阴道微生物菌群失调的患者需通过检查及早发现，同时予以相关性药物治疗，控制病情的进一步进展。虽然目前有关子宫内膜癌的风险因素研究较多，但在风险预测评分方面缺少系统、全面的系统将高危女性进行不同等级的划分，以及对于不同等级人群的筛查方法和治疗方案尚无统一标准。未来，希望能制订一套全面的子宫内膜癌风险预测评分系统。