化疗及放疗相关性口腔黏膜炎发病机制及干预措施

张娜，杨一龙，王丹

(1.中国医科大学附属盛京医院宁养科，沈阳110022;2.中国医科大学公共卫生学院社会医学教研室，沈阳110122)

口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是癌症患者在接受化疗和(或)放疗过程中常见的严重并发症之一［1］。OM 可引起一系列临床症状，包括口腔疼痛、吞咽困难、味觉改变、经口摄入减少以及继发感染，这些症状使癌症患者原发疾病的治疗变得棘手，延长了住院时间且降低了患者生存质量［2］。OM 主要表现为口腔黏膜红斑和(或)溃疡性损伤，临床中OM 的严重程度往往取决于患者原发肿瘤采用的治疗方式。进行常规化疗最初2 周，由于化疗药物剂量以及口腔毒性不同，患者OM 的发生率为20%～40%，高剂量化疗的造血干细胞移植患者OM 的发生率约为80%，OM 的发生过程与常规化疗相似，但病情更严重、进展更快［3-4］。大部分接受头颈部放疗患者亦可并发OM，常出现在放疗最初2 周，并随放疗的进行逐渐加重。在放疗第5 周，放射剂量50 ～60 Gy 时，患者常因OM 引起的口腔疼痛服用阿片肽类镇痛药物，增加了放疗过程中副作用的发生率［5］。而且，接受放疗头颈部肿瘤患者一旦并发OM 往往持续多年，迁延不愈［6］。

临床上除其他可引起侵蚀性口腔损伤的疾病外(念珠菌感染、单纯疱疹病毒感染和急性移植物抗宿主病等)，可依据世界卫生组织分级标准将OM 分为5 个等级，0 级:黏膜无变化;Ⅰ级:黏膜红斑和疼痛;Ⅱ级:红斑、溃疡、疼痛;患者可以吃固体食物;Ⅲ级:大面积红斑及溃疡、疼痛，只能进流质饮食;Ⅳ级:多发溃疡，剧烈疼痛，患者不能通过口腔进食任何东西［7］。现对OM 的发病机制及干预措施予以综述，以提高癌症患者对化疗、放疗的依从性和生存质量。

1 OM 发病机制

依据化疗和(或)放疗对上皮细胞分裂、成熟的干扰情况，OM 的发病机制可分为直接机制和间接机制。直接机制为口腔黏膜对细胞毒性药物治疗引起细胞凋亡的直接敏感性以及在化疗开始2 周左右OM 的出现［8-9］。一些对口腔黏膜有间接毒性的促炎因子可间接促进OM 的发生，在间接机制中，肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β 以及来自活化的M1 型巨噬细胞和N1 型中性粒细胞的IL-6 促炎因子释放增加的同时，抑制炎症反应、继发感染以及革兰阴性菌与真菌定植的抗炎因子IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)释放减少［10］。Sonis［11］提出了描述OM 发生发展的5 阶段模型，①初始阶段:化疗或放疗介导的氧簇活化和脂质过氧化反应导致的DNA 损伤，引发病原相关分子模式、损伤相关的分子模式的释放和细胞凋亡;②信号传递:活性氧类活化核因子κB 通路，促使TNF-α、IL-1β、IL-6 促炎因子生成;③扩增阶段:促炎因子激活至组织损伤、细胞凋亡、血管通透性增加及环加氧酶-2 激活;④溃疡形成:黏膜溃疡为微生物提供入侵大门，细菌使巨噬细胞及中性粒细胞活化进一步增加促炎因子的产生;⑤愈合阶段:黏膜下层信号促进上皮细胞迁移、增殖及分化，最终黏膜愈合。

2 OM 干预措施

多国家肿瘤支持治疗协会的黏膜炎研究组/国际社会口腔肿瘤学会于2004 年发布了第一版OM管理的临床实践指南［12］。自临床实践指南发布以来，仅有少数干预措施被证实可以用于预防或治疗OM［13］。

2.1 基础口腔护理 将基础口腔护理联合牙齿护理(如牙线清洁与洗牙)作为规范口腔护理可以在一定程度上预防OM，但其治疗OM 的效果尚缺乏有力的循证医学证据，对于所有接受化疗和(或)放疗患者仍建议行规范口腔护理预防OM［13］。由于研究结果之间的冲突，常规漱口水(如0.9%氯化钠注射液、碳酸氢钠漱口水、混合药物漱口水、磷酸钙漱口水及复方氯己定漱口水等)在OM 治疗中的疗效尚无明确结论［13］。

2.2 生长因子与细胞因子 美国食品药品管理局和欧洲药物管理局批准将帕利夫明用于血液恶性肿瘤患者OM 的治疗。帕利夫明是一种重组人角化细胞生长因子，可与角化细胞生长因子受体特异性结合，靶向作用于口腔和胃肠道的上皮细胞，刺激上皮细胞增殖、分化，增强细胞保护机制［14］。在自体干细胞移植后接受高剂量化疗与放疗的血液系统恶性肿瘤患者中，帕利夫明可以缩短OM 的持续时间，降低严重程度［15］。在接受放疗的头颈部肿瘤患者中，帕利夫明可以延长OM 的出现时间、缩短OM 的持续时间并降低严重程度，但是患者的主观口腔疼痛及放化疗的依从性并没有得到改善［16-17］。有研究报道，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)漱口水可有效预防接受放疗的头颈部肿瘤患者OM 的发生［18］。但一项随机试验表明，GM-CSF 对头颈部肿瘤放疗患者的OM 没有预防作用［19］。另外，对自体或异体造血干细胞移植后接受高剂量化疗的血液系统肿瘤的患者，GM-CSF 漱口水也没有预防OM 的作用［20］。同时，常规临床应用其他生长因子或细胞因子预防或治疗OM 尚需更多证据支持，如成纤维细胞生长因子-20、角化细胞生长因子-2、粒细胞集落刺激因子、TGF-β、表皮生长因子、乳源性生长因子提取物、IL-11 以及重组人小肠三叶因子［21］。

2.3 抗炎剂 盐酸苄达明是一种非甾体抗炎药，可以抑制促炎因子(如TNF-α、IL-1β)产生。目前苄达明漱口水可用于预防低剂量(＜50 Gy)放疗且未同时化疗的头颈部肿瘤患者的OM［3］。在Kazemian等［22］与Rastogi 等［23］分别进行的两项研究中，中等剂量(50 ～72 Gy)放疗的头颈部肿瘤患者中预防性应用苄达明及安慰剂进行口腔冲洗可以降低Ⅲ期OM 发生率。米索前列醇是一种人工合成的前列腺素E1类似物，具有抗炎及保护黏膜的作用，但随机双盲对照试验显示，米索前列腺素对造血干细胞移植后接受高剂量化疗的恶性血液肿瘤患者以及接受放疗的头颈部肿瘤患者的OM 没有预防作用［24-25］。对于其他类型抗炎制剂，如氨磷汀、前列腺素E2、免疫球蛋白类、类固醇皮质激素、吲哚美辛、氮卓斯汀、美沙拉秦、阿司匹林、氟比洛芬、组胺以及秋水仙碱，对预防、治疗化疗和(或)放疗相关OM 的疗效亦需进一步验证［26］。

2.4 抗微生物制剂、黏膜涂层剂、麻醉剂和止痛药OM 造成的黏膜破损可增加细菌定植和继发二重真菌感染的概率，进而加重口腔疼痛症状，但目前尚无含片类或软膏类的抗微生物制剂(如多黏菌素、妥布霉素、两性霉素)可以预防或治疗头颈部肿瘤放疗患者的OM［27］。口腔涂剂可通过覆盖溃疡面和暴露的神经末梢促进伤口愈合及减轻口腔疼痛，虽然对头颈部肿瘤放疗患者的以往研究并未发现硫糖铝涂剂可以有效缓解OM 的严重程度或口腔疼痛［28］，但研究表明，硫酸铝可以降低胃肠道恶性肿瘤化疗患者OM 的发病率和严重程度［29］。利多卡因漱口水可以缓解轻中度的口腔疼痛，但作用时间短、副作用大等缺点限制了其在临床上的应用，丁呱长因布比卡因含片可以有效缓解头颈部肿瘤放疗患者口腔疼痛，且没有严重副作用［30-31］。阿米替林与多塞平是三环抗抑郁药，在治疗抗抑郁的同时两种药物还可能产生类似钠通道阻断剂的作用或者调节脊髓痛觉感受器上N-甲基-D-天冬氨酸受体，产生止痛效果［32］。研究显示，多塞平漱口水与阿米替林漱口水可以有效缓解化疗或放疗患者口腔疼痛［33］。虽然对伴有OM 重度疼痛的化疗或放疗的患者皮下注射芬太尼、吗啡漱口水可明显缓解口腔疼痛，但由于阿片肽类药物副作用较强以及药物有效性受个体用量、剂型、给药途径限制，应根据患者个体情况对该类药物进行选择［28］。其他如阿昔洛韦、克拉霉素、制霉菌素、氟康唑、丁卡因、可卡因、达克罗宁、辣椒素、美沙酮、氯胺酮和加巴喷丁等制剂，对OM 的口腔疼痛没有明显的预防或治疗作用［28］。

2.5 天然物 天然物的副作用低于人工合成制剂，某些天然物也可以预防或治疗化疗和(或)放疗相关OM。蜂蜜是蜜蜂从花中提取的天然产物，含有糖、水、有机酸和矿物质等200 多种成分，具有价格低廉、容易获得且几乎无毒副作用的特点［34］。研究表明，蜂蜜可有效预防、治疗放化疗患者的OM 并促进伤口快速愈合［35-36］。金属锌是人体维持免疫系统稳定所必需的一种微量元素，同时还是细胞器、DNA、RNA 与核糖体的稳定剂，有利于修复损伤。硫酸锌可以降低白血病化疗患者并发OM 的概率以及严重程度［37］。谷氨酰胺是人体必需氨基酸，是合成核苷酸的重要前体物质，但是有关口服谷氨酰胺能否缓解头颈部肿瘤放疗患者OM 严重程度的两项随机对照试验结果并不一致，Huang 等［38］研究认为，与安慰剂相比谷氨酰胺并没有减轻OM 严重程度的作用，而Tsujimoto 等［39］研究结果显示谷氨酰胺可明显降低OM 的严重程度。维生素E 可清除炎症过程中释放的氧自由基，具有抗氧化作用，外用维生素E 可以辅助减轻放化疗患者的OM，但结果仍需进一步验证［40］。其他一些天然物包括维生素A、芦荟、中草药和板蓝根对癌症患者OM 也没有明确的预防或治疗作用［3］。

2.6 冷冻疗法 口腔冷冻疗法是指化疗期间于患者口腔内放置冰屑，冰屑可以收缩口腔内血管，降低抗肿瘤药物对口腔黏膜的细胞毒性，起到预防及缓解OM 相关疼痛作用。对于接受半衰期较短的氟尿嘧啶类药物化疗的实体肿瘤患者，冷冻疗法可以明显降低OM 的发病率并缓解患者口腔疼痛［41］。研究显示，对于预先接受高剂量美法仑治疗并且拟行自体干细胞移植的骨髓瘤患者，口腔冷冻疗法可有效预防OM 且更易被患者接受［42］。值得一提的是，口腔冷冻疗法具有实施简单、操作安全、副作用小、费用低廉的优点。

2.7 激光疗法(光生物调节作用) 激光具有生物调节作用，两项有关头颈部放疗联合化疗患者进行的随机对照研究显示，低水平激光疗法可以降低OM 的发病率及严重程度，还能缓解口腔疼痛、减少阿片肽类药物的使用并改善患者生活质量［43-44］。Bezinelli 等［45］研究表明相比单纯口腔护理，激光疗法联合口腔护理可以有效降低造血干细胞移植患者OM 的发生率，并且可以缩短住院时间及住院费用。荟萃分析表明，低水平激光疗法有利于OM 的消退，并可将OM 消退时间缩短4.21 d［46］。但是对于激光促进伤口愈合和减轻疼痛的生物学机制需进一步的研究。

3 小 结

Sio 等［47］对275 例头颈部肿瘤行放疗患者进行Ⅲ期随机对照试验研究，用以评价多塞平漱口水、苯海拉明-利多卡因-抗酸中和剂(氢氧化铝、氢氧化镁与二甲硅油混合物)漱口水与安慰剂对OM 相关口腔疼痛的疗效，研究发现与安慰剂相比，多塞平漱口水与苯海拉明-利多卡因-抗酸中和剂漱口水可明显缓解患者口腔疼痛症状，但仍需进一步对两种漱口水的长期疗效以及安全性开展深入研究。

化疗与放疗是癌症患者除手术之外的主要治疗手段。由于化疗药物及放射线的毒副作用，患者常需降低治疗剂量、推迟治疗时间甚至终止治疗，所以OM 的合理治疗对改善癌症患者治疗体验、提供给治疗个体最优的治疗方法并保证治疗的顺利进行至关重要。临床上需要更多高质量、前瞻性的随机对照研究来探索可有效预防、治疗OM 的干预措施并评价相关不良事件发生的风险。随着癌症治疗方式的不断进步，可能会出现某些使得OM 的发生率下降的治疗手段，如头颈部肿瘤的质子束放疗方法［48］。但在这些治疗手段常规应用之前，仍需探寻对OM和相关疼痛有效、安全的干预措施，以提高癌症患者的生活质量及对化疗与放疗的治疗体验和依从性。