地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的研究进展△

冼志林 梁琦晨 袁洋行 黄金飞 王珂鳗 翁宏武 晏世刚

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是继糖尿病视网膜病变之后第二常见的视网膜血管疾病，RVO继发性黄斑水肿(macular edema secondary to RVO,RVO-ME)是严重的并发症之一，严重危害视功能，表现为黄斑区视网膜内液体异常聚集，导致黄斑水肿、增厚。RVO-ME可能的主要发病机制为视网膜静脉血栓形成，造成视网膜毛细血管压力升高[1]，导致血-视网膜内外屏障破坏，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及炎症因子生成增多，血管通透性增加，血管内血液成分渗透到血管外，最终导致黄斑水肿(macular edema，ME)。

RVO-ME的治疗有病因治疗和对症治疗，后者主要包括抗VEGF、玻璃体内注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)及视网膜激光光凝等。但抗VEGF药物作用时间相对较短，药效约1个月，规范化治疗至少3针[2]，皮质类固醇曲安奈德玻璃体内注射也有一定效果，但出现并发性白内障及继发性青光眼的风险也相对较高[3]，而视网膜激光光凝是否能有助于提高视力，目前仍存在争议[4-6]。近年来，可降解的地塞米松(dexamethasone，DEX)玻璃体内植入剂开始应用于RVO-ME的治疗，并被证明能有效提高视力，减少黄斑厚度，并逐渐成为一线用药。

1 作用机制与药理特性

DEX属于人工合成糖皮质激素的一种，可以抑制炎症反应和纤维血管增生进程，增强内皮和视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)的细胞黏附，减少血-视网膜屏障的破坏，同时可降低多种损害性趋化因子的调节，恢复血-视网膜屏障的完整性[7]。长期以来，DEX等糖皮质激素广泛应用于眼部疾病的抗炎治疗，但全身应用糖皮质激素的不良反应较多，如免疫抑制和感染扩散等，而且局部应用的不良反应也不少，容易出现白内障、继发性青光眼等并发症，同时DEX在玻璃体腔内的半衰期较短。因此，浓度持续平稳、药效持久、不良反应较少的DEX药物成为眼科一线用药的迫切需求。生物可降解的DEX玻璃体内植入剂(Ozurdex，Allergan公司)是新一代不含防腐剂糖皮质激素缓释剂，长6 mm，直径小于0.5 mm，通过配有的22G针头给药器将预装的棒状植入剂注入玻璃体内，利用特有的缓释系统持续在玻璃体内释放出治疗浓度的DEX。Ozurdex能有效提高ME患者的最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA),减少黄斑区中央1 mm 范围内中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)，改善黄斑形态及功能，药效持续4～6个月[8]，并有效减少活动性新生血管的形成[9]。关于Ozurdex使用的安全性，有报道表明可生物降解的DEX植入物对正常兔视网膜没有毒性。Chang-Lin 等[10]研究证明了在非玻璃体切除术和玻璃体切除术后兔眼中使用0.7 mg DEX植入物后，DEX的药代动力学相似。Ilhan等[11]研究表明，玻璃体内植入DEX植入物后6个月内，未发现角膜内皮细胞密度(endothelial cell density，ECD)，角膜内皮细胞变异系数(coefficient of variation，CV)、六角形细胞百分比或内皮细胞形态的改变。

2 临床应用

RVO-ME的传统治疗方法有抗VEGF、玻璃体内注射TA及视网膜激光光凝等，随着生物可降解DEX玻璃体内植入剂Ozurdex的出现，其在治疗RVO-ME方面的一线用药地位越来越明显[12]。RVO包括视网膜中央静脉阻塞 (central retinal vein occlusion，CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和半侧分支静脉阻塞(hemiretinal vein occlusion ，HRVO)。同时，RVO又可分为非缺血型视网膜静脉阻塞(non-ischemic retinal vein occlusion，non-IRVO)和缺血型视网膜静脉阻塞(ischemic retinal vein occlusion，IRVO)[1]。

2.1 非缺血型RVOSimsek等[13]的研究对玻璃体内注射Ozurdex治疗非缺血型BRVO和非缺血型CRVO继发性ME的疗效进行了评价。作为一项针对40例(40眼)非缺血型BRVO和31例(31眼)非缺血型CRVO继发性ME的前瞻性研究，结果发现：两组注射Ozurdex后，BCVA值升高，黄斑中心凹厚度(central foveal thickness,CFT)值降低。第1次、第2次Ozurdex注射后CFT升高的复发率：BRVO分别为65.0%和65.3%，CRVO分别为70.9%和68.1%，BRVO比CRVO所致ME的复发率低，Ozurdex注射治疗对临床有意义的RVO-ME患者的CFT和BCVA值有明显的改善作用。此外，注射前CFT值较高与注射后复发CFT升高的风险有相关性(P=0.017)。而谷潇雅等[14]也认为注射Ozurdex治疗RVO-ME可在早期较好地改善CFT及视力，以注射后2个月最显著，非缺血型及初始治疗者随访至术后12个月视力较好。

Mishra等[3]的研究比较了玻璃体内注射TA(IVTA组)和DEX植入物(IVD组)对non-IRVO所致ME 6个月的效果和安全性。该研究对40例持续时间<3个月的non-IRVO患者(ME>330 μm)进行对比研究，IVD组(n=20)给予Ozurdex，IVTA组(n=20)给予TA(40 mg·mL-1)，第1天和第4、8、12、24周随访，6个月时IVD组BCVA和CRT的平均改善分别为0.43 logMAR和323 μm，IVTA组分别为0.49 logMAR和322 μm。两组患者达到≥15个字母的比例约为40%。IVTA组12周和24周眼压升高显著，IVTA组≥10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)眼压升高者占60%，其中>35 mmHg者占41.6%，66%需联合治疗，6个月时未达到基线眼压；IVD组有5例眼压升高，均<26 mmHg，IVTA引起眼压升高的相对风险是IVD的2.4倍，白内障进展的相对风险是IVD的3.5倍，IVTA组白内障进展及白内障手术率明显高于IVD组，71.5%的患者在6个月内接受白内障手术，而IVD组6个月内无手术治疗。此结果表明，玻璃体内类固醇治疗RVO-ME是有效的，而新型缓释DEX植入物比TA更安全。Score等[15]研究对比了1 mg TA与4 mg TA玻璃体内注射治疗BRVO的安全性，证实了4mg比1mg剂量所致高眼压症和白内障的发生率更高。

2.2 缺血型RVOParodi等[16]进行了一项评价DEX玻璃体腔内植入物治疗IRVO继发ME的疗效的回顾性研究。患者包括中心型IRVO 15例，分支型IRVO 14例，共29例，每个患者先接受第1次Ozurdex植入，从第4个月开始，在检测ME的基础上进一步再治疗。结果发现，在术后12个月，中心型IRVO组从基线ETDRS评分中位数10(相当于Snellen 20/640)提高至37(相当于Snellen 20/2002+)，而分支型IRVO组则从48(相当于Snellen 20/1253+)改善至62(相当于Snellen 20/632+)。在CFT方面，中心型IRVO和分支型IRVO分别从基线中位数749 μm、459 μm，降至术后12个月的363 μm和323 μm。中心型IRVO平均植入Ozurdex 2.8枚，分支型IRVO平均植入2.0枚。该项研究证实，DEX植入物Ozurdex能减轻IRVO黄斑水肿，使视力略有改善。但谷潇雅等[14]认为，注射Ozurdex 2、3个月后，缺血型RVO比非缺血型RVO的中央黄斑厚度(central macular thickness,CMT)下降程度更大，可能与缺血型ME本身较重有关，而预后视力较差，Yeh等[17]研究也发现，初次使用DEX玻璃体内植入物 0.7 mg 治疗RVO-ME时，ME持续时间越长，在治疗后6个月或12个月内获得临床意义视力或CRT改善的可能性就越低。这些均提示缺血型RVO尽早治疗的重要性。

2.3 注射间隔时间及与传统治疗对比英国皇家眼科学会RVO指南、美国眼科协会RVO治疗指南及欧盟RVO的处理共识文件等治疗指南均推荐Ozurdex用于治疗CRVO和BRVO继发性ME[1,18-19]。以上研究表明，对于IRVO和non-IRVO所致ME，Ozurdex均有一定的疗效。Haller等[8]进行的一项包括1256例RVO-ME患者的为期12个月的大规模临床试验，设立了2个治疗组和1个对照组，分别为0.70 mg Ozurdex植入、0.35 mg Ozurdex植入和安慰对照组。在术后6个月时，治疗组BCVA改善>15个字母的时间要快于安慰剂对照组(P<0.001),30～90 d期间，在BCVA改善>15个字母的患者比例方面，治疗组优于安慰剂对照组，以上3组在初次术后6个月后如果CRT>250 μm或BCVA<84个字母则接受开放期0.7 mg Ozurdex再治疗。至术后12个月，治疗组BCVA的改善程度显著高于对照组(P<0.006),眼压≥25 mmHg的患者比例及白内障和白内障手术的发生率治疗组与对照组相似，在治疗后12个月内，单次与多次注射Ozurdex的安全性均良好。Kuppermann等[20]研究显示，Ozurdex注射后在第7天就能改善BCVA，≥3行视力的改善时间一般为2～3个月。到目前为止，抗VEGF仍然是治疗RVO-ME的重要手段之一，能有效提高BCVA及降低CRT，不良反应较少，研究证实，Ozurdex对比雷珠单抗治疗RVO-ME，6个月内视力提高程度两者无明显差异；注射后1、6个月，Ozurdex缓解ME的效果较雷珠单抗更好。在治疗间隔及注射次数风险方面，6个月内Ozurdex组平均注射1.6次，远远低于雷珠单抗组的3.4次，Ozurdex的确减少了注射次数,但眼压升高比例明显升高[14,21]。但GENEVA研究中并未解决最佳治疗间隔的问题，为期1 a的研究中注射2次Ozurdex，平均间隔为6个月[8]，Capone等[22]的SHASTA研究中的平均治疗间隔为5.6个月，68.5%的患者治疗间隔为4～6个月，治疗效果较好且无新的安全性问题出现。Matonti等[23]报道了首例17个月注射了4次Ozurdex且无复发的RVO-ME案例，相比HORIZON研究中的每年需注射8.4次雷珠单抗的结论[2]，就安全性方面考虑，Ozurdex的确比雷珠单抗好。另外，激光光凝也是RVO-ME治疗的重要方法之一，Pichi等[4]认为Ozurdex注射与黄斑区激光联合应用，在增加BCVA和延长注射间隔时间方面具有协同作用，Terashima等[5]同样认为雷珠单抗联合黄斑区亚阈值微脉冲激光光凝治疗BRVO所致的黄斑囊样水肿，能减少雷珠单抗注射次数，同时保持良好的视力。然而，Tadayoni等[6]的包括455例患者在内的BRIGHTER研究却证实了在BRVO患者中，使用雷珠单抗0.5 mg加入激光治疗并不能带来更好的功能效果或较低的治疗需求。

2.4 联合用药Ozurdex与抗VEGF的联合用药治疗RVO-ME也是一个重要的研究方向。Singer等[24]进行了一项旨在探讨抗VEGF联合Ozurdex治疗 BRVO或CRVO继发ME的共62眼的研究。结果显示所有患者平均注射间隔时间为(135.5±36.4) d。BCVA的平均峰值变化为13.8个字母，47.6%的眼获得3行或以上的BCVA，所有治疗周期CFT平均下降峰值分别为BRVO 200.9 μm和CRVO 219.2 μm，故认为抗VEGF药物联合DEX植入物治疗RVO-ME疗效可预见，BCVA和CFT有明显改善，Ozurdex联合贝伐单抗治疗RVO-ME比单用Ozurdex能延长注射间隔时间，联合用药有协同作用。Lu等[25]也认为，雷珠单抗联合Ozurdex对比单用Ozurdex更快提高视力，视力提高幅度更大，以注射后3、4个月明显。但目前仍存在争议，Mayer等[26]却认为Ozurdex联合贝伐单抗与单用Ozurdex治疗CRVO效果无明显差异，而对于BRVO，单用Ozurdex反而在功能上获得更好的改善。而Gado等[21]也认为在提高BCVA及降低CRT方面，Ozurdex注射与抗VEGF治疗效果无差异。

3 并发症

尽管地塞米松玻璃体内植入剂对RVO-ME疗效确切，可以有效提高视力、减少CRT，且注射间隔较长，但也有一系列相关并发症。美国国立医学图书馆、国立卫生研究院对检索术语“Ozurdex和并发症”2015年12月之前的文献进行了回顾，Ozurdex植入玻璃体后的不良反应包括高眼压症、并发性白内障、植入物迁移、植入并发症、感染和后部后遗症(包括玻璃体牵引)，其中最常见的并且被大规模临床试验证实的是高眼压症和并发性白内障[27]，其术后6个月的发生率分别为7.0%～29.5%[8,14,28-29]、1.6%～29.8%不等[8,28-29]。

3.1 高眼压症GENEVA研究中[8]，纳入1256名研究对象的大规模临床试验证实，高眼压症是最常见的并发症之一，第1次注射Ozurdex后60 d和第240天(即第2次注射后第60天)，眼压比基线高10 mmHg 以上的比例分别为12.6%和15.4%，但也有研究表明，序贯式植入Ozurdex对眼压没有累积效应[30]。在0.7 mg Ozurdex注射后的180 d，大部分升高的眼压可以通过观察或药物控制，极少数要通过激光或外科手术干预，极个别出现新生血管性青光眼。

3.2 并发性白内障GENEVA研究在超过12个月的随访中，接受2次0.7mg Ozurdex治疗的302只有晶状体眼中，90眼出现白内障进展(29.8%),而在对照治疗组的88眼中仅有5眼(5.7%)，2组的白内障手术率分别为1.3%和1.1%。Maturi等[29]的一项评价Ozurdex与雷珠单抗联合用药和单用雷珠单抗疗效对比的 Ⅱ 期多中心随机临床试验中，白内障手术率为5%，并认为注射过Ozurdex的非人工晶状体眼患者视力下降可能是由于早期白内障的形成所致。

3.3 玻璃体视网膜脉络膜并发症Afshar等[31]报道了1例孔源性视网膜脱离玻璃体切除术后硅油眼出现Ozurdex黄斑牵拉的病例，认为植入体的固定时间超过1个月是由于硅油与视网膜表面充满液体的潜在间隙之间的非动态相互作用，而Kim等[32]却报道了1例在非填充硅油的玻璃体切除术后眼中，DEX植入物附着在黄斑上6个月的病例，认为DEX玻璃体内植入物可在非硅油填充的玻璃体切除术后眼的黄斑附着，同时提出利用对后极移位的种植体的连续横断面成像有助于对DEX种植体退化的深入了解，推测这可能与其典型的作用时间有关。另外，国外也有关于玻璃体内注射Ozurdex后2 d下血管弓内脉络膜脱离，并于4 d内自行恢复的报道，认为与巩膜隧道口造成的低眼压有关[33]。亦有报道显示，玻璃体内植入Ozurdex可能会带有一定的对视网膜的机械创伤，这也可能是造成术后偏心黄斑裂孔[34]、视网膜出血或玻璃体积血[35]的原因。

3.4 植入物移位Ozurdex在玻璃体切除眼中具有漂移性，容易移入前房。国外有关于Ozurdex在玻璃体切除眼中从Ando’s孔移入前房的报道[36]，Stelton等[37]认为无晶状体状态、后囊膜破裂的前房人工晶状体状态、囊膜破裂的后房型人工晶状体状态、前段玻璃体切除及周边虹膜大部分切除术后眼均易发生玻璃体内DEX植入物向前房迁移。

3.5 眼内炎Ozurdex植入术后发生眼内炎的事件是罕见的，Stem等[38]回顾了3 a内共接受3593次Ozurdex治疗的1051例患者的情况，发现4例发生眼内炎，4例均为60岁以上白人女性，然而考虑到Ozurdex植入术后眼内炎的罕见性和报道病例的异质性，目前尚不清楚此类眼内炎的发生率是否接近玻璃体内抗VEGF治疗的水平，而且玻璃体切除并去除Ozurdex可能并不是所有DEX植入相关眼内炎的治疗需要。

4 展望

目前DEX玻璃体内植入剂Ozurdex对RVO-ME的疗效已经被确切证实，可以有效提高视力、减少CRT，其作用机制与可通过抑制毛细血管渗漏、纤维蛋白沉积、炎性细胞迁移及炎症反应的水肿来抑制炎症有关，且注射间隔约4～6个月不等，ME复发常为4个月左右，注射安全性好，但同时并发性白内障及高眼压症等并发症发生率也较高，需定期复查。Ozurdex与抗VEGF、玻璃体内注射TA、视网膜激光光凝等常用治疗手段的对比和联合治疗的研究仍有待进一步丰富。目前Ozurdex与抗VEGF联合用药治疗RVO-ME方面的研究越来越多，联合用药较单一用药的疗效比较有优势也有争议，但其社会经济因素及并发症等也慢慢浮现，而且抗VEGF与Ozurdex的用药间隔、药物转换时机及联合用药疗程方面的研究仍有待大量长期的临床试验来证实。对于并发症方面，如何减少或消除不良反应，以及探索并发症的最佳治疗方案，提高患者的耐受性、接受程度及药物使用的安全性，亦需要更多的研究去探讨，从而有利于推广Ozurdex的临床应用，使更多的患者从治疗中获益。