血清总IgE、TGF-β1及IL-6在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征患者的表达及临床意义

姜成利，代国仲，郭涛弦，兰 洁，董琳婕

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是指同时兼具哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)相关特征的一种特殊疾病，主要的临床特征为持续性的气流受限[1]。目前，国内外缺乏相关流行病学调查资料，但该病的发病率在我国有逐渐上升的趋势，且其发病率因年龄的增大而上升，由于进行性的肺功能下降和难以控制，死亡率要高于单纯的哮喘、COPD，患者经济负担重，已逐渐受到人们的关注[2]。我国已逐渐迈入人口老龄化高速发展期，ACOS的发病率也会随之上升，但尚无ACOS统一的诊断标准，因此，提高对该病的认识，寻找更为敏感的ACOS的诊断方法尤为重要[3]。本研究对眉山市人民医院收治的ACOS、哮喘和COPD患者进行了观察，旨在分析免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)及白介素-6(interleukin-6，IL-6)与ACOS的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2017年2月—2018年2月我院收治的ACOS患者45例、哮喘患者70例、COPD患者52例分别纳入ACOS组、哮喘组、COPD组。纳入标准：ACOS组符合西班牙指南中关于ACOS的定义和相关诊断步骤[4]，哮喘组符合《支气管哮喘防治指南》中的诊断标准[5]，COPD组符合《COPD诊治指南(2013年修订版)》中的诊断标准[6]。排除标准：①入组前48 h使用过支气管扩张剂或激素治疗；②有未控制的心脏病、高血压；③年龄>80岁或<20岁；④近4周内有急性呼吸道感染性疾病；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥近期有气胸、肺大泡、大咳血、不稳定型心绞痛；⑦合并肺性脑病、严重呼吸衰竭等病，无法配合检查者；⑧合并其他系统严重疾病者。另选取同期健康体检者65例纳入对照组，排除患冠心病、高血压、呼吸系统、神经系统等疾病者。

1.2 测量方法 采集所有受试者清晨空腹静脉血5 mL，静置1～2 h，3 000 r/min离心15 min，收集上清液，保存于-80 ℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平，所有试剂盒均购于美国R&D公司，严格按照试剂盒说明书步骤进行操作。

选用德国耶格肺功能检测仪检测各组第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)，测定前先练习，检测过程中紧含口嘴，夹鼻，尽量做到不漏气，尽最大努力吸气，然后最大力、最快地呼出，每项检查3次，取平均值。测试完毕后，给予硫酸特布他林气雾剂吸入，15 min后重复上述肺功能检查，计算FEV1改善率。

1.3 资料收集与分析 收集4组研究对象的一般资料、肺功能指标及血清指标，一般资料包括年龄、体重、性别、身高、体质量指数(body mass index,BMI)、过敏史、吸烟指数(每日吸烟支数×吸烟年数)等，4组研究对象年龄、性别、身高、BMI、吸烟指数、过敏史差异比较无统计学意义。分别比较4组、肺功能指标和血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平，并分析各血清指标与肺功能指标的相关性。

2 结果

2.1 血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平比较 ACOS组、COPD组、哮喘组血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平均高于对照组(P<0.05)；ACOS组、哮喘组血清总IgE水平均高于COPD组(P<0.05)，而哮喘组血清总IgE水平又高于ACOS组(P<0.05)；ACOS组、COPD组血清TGF-β1水平均高于哮喘组(P<0.05)，但ACOS组、COPD组两组间差异比较无统计学意义(P>0.05)；ACOS组、COPD组、哮喘组3组间血清IL-6水平差异比较无统计学意义(P>0.05)。表1。

表1 4组血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与哮喘组比较，#P<0.05；与COPD组比较，▲P<0.05

2.2 IgE、TGF-β1、IL-6单独检测及联合检测诊断ACOS的临床价值 ROC曲线分析显示：IgE、TGF-β1、IL-6单独检测及联合检测诊断ACOS的曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.948、0.776、0.737、0.948，95%CI分别为0.899～0.978、0.700～0.840、0.659～0.806、0.899～0.978。图1。

图1 IgE、TGF-β1、IL-6单独检测及联合检测诊断ACOS的临床价值

2.3 肺功能指标比较 ACOS组、COPD组、哮喘组FEV1%pred、FEV1/FVC均低于对照组(P<0.05)，FEV1改善率均高于对照组(P<0.05)；ACOS组、COPD组FEV1%pred、FEV1/FVC均低于哮喘组(P<0.05)，但ACOS组、COPD组两组间差异比较无统计意义(P>0.05)；ACOS组、哮喘组FEV1改善率均高于COPD组(P<0.05)，但ACOS组、哮喘组两组间差异比较无统计学意义(P>0.05)。表2。

表2 4组肺功能指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与哮喘组比较，#P<0.05；与COPD组比较，▲P<0.05

2.4 血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平与肺功能指标的相关性 血清总IgE、TGF-β1水平与FEV1/FVC、FEV1改善率均呈负相关(P<0.05)，血清IL-6水平与FEV1%pred、FEV1改善率呈负相关(P<0.05)，其他指标间未见明显相关性(P>0.05)。表3。

表3 血清总IgE、TGF-β1及IL-6水平与肺功能指标的相关性

3 讨论

哮喘和COPD都是气道炎症性疾病，但COPD好发于中老年人群，多与空气污染、吸烟等因素有关，表现为不完全可逆的气流受限和肺功能下降；而哮喘常于儿童起病，多与遗传、环境因素有关，多伴有过敏史，表现为气道可逆的气流受限[7]。对于症状典型的患者，较容易区分，但部分患者同时合并两者的临床特征，被定义为ACOS，该病多起病隐匿，表现为喘息、咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，发作频繁，病情进展较快，住院率非常高，患者经济压力大，且预后往往不理想[8]。哮喘的特征性症状是呼吸困难，而COPD的特征性症状是咳嗽、咳痰和呼吸困难，临床中常结合既往病史、家族史、临床症状及相关检查对ACOS加以鉴别诊断[9]。本研究发现，IgE、TGF-β1及IL-6在ACOS患者的气道炎症和肺损伤中具有重要作用。

既往研究表明，90%以上的哮喘发作是因接触过敏原所致，过敏原可诱导气道中多种炎性细胞释放炎性因子，加重气道炎症，导致气道痉挛而引发哮喘，随之出现血清IgE水平升高，因此，过敏原和血清IgE的检测被认为是哮喘特异性的诊断方法，血清IgE升高意味着机体存在速发型变态反应或过敏性体质[10]。本研究结果显示，ACOS组、COPD组、哮喘组血清总IgE水平均高于对照组，ACOS组、哮喘组均高于COPD组，而哮喘组又高于ACOS组；提示对于血清总IgE水平升高的COPD患者，应重视是否合并哮喘，证实ACOS的有无，IgE可能参与ACOS患者的气道炎症反应。

TGF-β1是一种促纤维化因子，在ACOS患者肺部弥漫性间质纤维化中发挥重要作用，它可促进纤维母细胞的胶原沉积作用，当机体受外界刺激、感染或免疫损伤时，TGF-β1的分泌明显增加，加速患者的气道重塑[11]。本研究中，ACOS组、COPD组、哮喘组血清TGF-β1水平均高于对照组，ACOS组、COPD组高于哮喘组(P<0.05)，但ACOS组与COPD组组间无显著差异，说明TGF-β1可能参与ACOS气道炎症和免疫应答。

IL-6是由内皮细胞、活化的单核细胞及T、B淋巴细胞等分泌的促炎因子，可介导肺脏的炎症在局部级联放大，促进气道炎症反应和气道重塑[12]。本研究结果显示，ACOS组、COPD组、哮喘组血清IL-6水平均高于对照组，而ACOS组、COPD组、哮喘组3组间无显著差异；说明IL-6可反映ACOS患者存在气道炎症反应，但与单纯COPD、哮喘患者无明显差异，敏感性、特异性较差。

肺功能测定是气道疾病常用的检查方法[13]，本研究中，ACOS组、COPD组肺通气功能均低于哮喘组，而ACOS组支气管扩张试验FEV1改善率明显高于COPD组，稍低于哮喘组，说明ACOS患者存在不可逆性气流受限，但程度介于单纯COPD和哮喘之间[14]。

相关性分析显示，血清总IgE、TGF-β1水平与FEV1/FVC、FEV1改善率均呈负相关，血清IL-6水平与FEV1%pred、FEV1改善率呈负相关；说明三者可能与ACOS的病情进展密切相关，血清总IgE、TGF-β1的高表达，可加重气道炎症，影响患者气道重塑和肺功能。ROC曲线分析显示：IgE、TGF-β1、IL-6单独检测及联合检测诊断ACOS的AUC分别为0.948、0.776、0.737、0.948，说明IgE诊断ACOS的临床价值较高，与TGF-β1、IL-6联合检测并没有明显提高其诊断效能。

综上所述，IgE、TGF-β1及IL-6均参与了ACOS患者的气道炎症反应和肺损伤，在该病的病理生理过程中发挥重要作用，3项指标的监测，尤其IgE，有助于ACOS的预防、早期诊断和治疗，本研究样本量有限，仍需进一步扩大样本量、多中心的研究。