依达拉奉联合丙戊酸钠治疗脑卒中后癫痫的效果

黎 洵 廖海兵 刘首峰 蔡 浩 窦玉超 李长萍 王世民

1.天津市环湖医院神经内科，天津 300350；2.天津医科大学公共卫生学院，天津 300030

脑卒中是急性脑循环障碍引起局限性或弥漫性脑功能缺损的临床事件，而脑卒中后癫痫（PSE）是脑卒中最常见的后遗症之一，主要是指脑卒中前无癫痫病史，在脑卒中后一段时间内出现癫痫发作并排除脑部和其他代谢性病变[1]。我国PSE 的发病率为5%～15%，且随着我国老龄化的加剧，其发病率呈逐年升高趋势[2]。丙戊酸钠是一种广谱的抗癫痫药，可有效减少各型癫痫的发作频率。但近年来不少临床实践证实[3-4]，长期使用丙戊酸钠易出现肝肾功能异常等不良反应，影响患者依从性。同时丙戊酸钠在修复PSE 患者神经损伤方面亦效果欠佳。依达拉奉属于自由基清除剂，具有强大的自由基清除功能和抑制兴奋性神经递质作用，起到保护和修复神经元的作用[5]。本研究通过依达拉奉联合丙戊酸钠治疗PSE 患者取得了较好的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016 年1 月～2018 年3 月天津市环湖医院（以下简称“我院”）收治的102 例PSE 患者的临床资料，根据治疗方法的不同将患者分为对照组（55 例）和研究组（47 例）。对照组男33 例，女22 例；平均年龄（54.26±1.72）岁；平均癫痫病程（3.19±0.83）年；早发型36 例，迟发型19 例。研究组男25 例，女22例；平均年龄（54.16±1.38）岁；平均癫痫病程（3.22±0.96）年；早发型26 例，迟发型21 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。纳入标准：①脑卒中诊断参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[6]，经CT 或者MRI 确诊为脑卒中；②癫痫诊断均符合第六届脑血管病会议制订的相关诊断标准[7]，经CT 或者MRI 等影像学、症状学以及脑电图确诊；③脑卒中后2 周内或者2 周后出现癫痫发作；④患者及其家属知情本研究并签署同意书。排除标准：①既往有癫痫、惊厥病史；②既往有神经功能障碍、精神病史；③严重心肝肾等脏器功能严重不全；④患有原发性癫痫或相关病史；⑤有酒精或药物滥用史；⑥因颅脑手术、脑外伤或颅内肿瘤所引起的癫痫。本研究已通过我院医学伦理学委员会批准。

1.2 方法

入院后均给予常规对症治疗，包括降低颅内压、改善微循环、抗凝等。在此基础上，对照组给予丙戊酸钠[赛诺菲（杭州）制药有限公司，生产批号：20150610，规格：0.5 g]治疗，初始剂量为15～20 mg/（kg·d），1 次/d，连用1 周，若效果一般，则调整为20～25 mg/（kg·d），1 次/d。其中迟发型PSE 患者连用1 年，早发型PSE患者连用3 个月。研究组给予丙戊酸钠联合依达拉奉（山东罗欣药业集团股份有限公司，生产批号：201506 19，规格：5 mL∶10 mg）治疗，0.5 mg/kg，将其配入250 mL生理盐水中，静脉滴注，2 次/d，连续用药1 周。丙戊酸钠用法同对照组。每月门诊随访1 次，为期1 年。

1.3 观察指标

①记录两组患者治疗前后癫痫情况，包括发作持续时间、癫痫发作次数。②于治疗前和治疗1、3、6、12 个月后抽取所有研究对象清晨空腹静脉血3 mL，3200 r/min 离心10 min，离心半径8 cm，分离血清，置于-40℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附测定法检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，严格遵守试剂盒（武汉华美生物科技有限公司，生产批号：910202）说明书进行操作。③于治疗前、治疗后抽取所有研究对象清晨空腹静脉血3 mL，离心方法、检测方法及其试剂盒同NSE，检测炎性因子水平：白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。④记录治疗期间不良反应情况。

1.4 疗效判定标准

疗效判定依据参考Graham 标准[8]，分为完全控制、显效、有效、无效，具体如下：服药后癫痫发作次数减少≤50%为无效；服药后癫痫发作次数减少＞50%～75%为有效；服药后癫痫发作次数减少＞75%为显效；治疗期间未见癫痫发作为完全控制。总有效率=（完全控制+显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件处理统计数据。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。计量资料经正态性检验符合正态分布，用均数±标准差（）表示，采用t检验；重复测量的计量资料比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组治疗后的临床总有效率显著高于对照组（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后癫痫发作情况比较

治疗前，两组癫痫发作次数、发作持续时间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组治疗后癫痫发作次数减少，发作持续时间缩短，且研究组癫痫发作次数少于对照组，发作持续时间短于对照组（P ＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后炎性因子指标比较

治疗前，两组IL-1β、IL-2、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组治疗后血清IL-1β、IL-2、TNF-α 水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后癫痫发作情况比较（）

表2 两组治疗前后癫痫发作情况比较（）

表3 两组治疗前后炎性因子指标比较（）

表3 两组治疗前后炎性因子指标比较（）

注：IL-1β：白介素-1β；IL-2：白介素-2；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

2.4 两组治疗前后NSE 水平比较

重复测量方差分析结果显示，两组组间、时间及交互作用差异均有统计学意义（P ＜0.05）。两两比较结果显示：与治疗前比较，两组治疗1、3、6、12 个月后血清NSE 水平均明显降低（P ＜0.05），且治疗3、6、12 个月后血清NSE 水平明显低于治疗1 个月后（P ＜0.05）；两组治疗3、6、12 个月后血清NSE 水平组间及组内比较差异无统计学意义（P ＞0.05）；研究组治疗1 个月后血清NSE 水平低于对照组（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后NSE 水平比较（μg/L，）

表4 两组治疗前后NSE 水平比较（μg/L，）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与本组治疗1 个月后比较，bP ＜0.05；与对照组同期比较，cP ＜0.05。NSE：神经元特异性烯醇化酶

2.5 两组不良反应比较

治疗期间，对照组出现恶心、皮疹、嗜睡各2 例及1 例头痛，不良反应发生率为12.73%（7/55）；研究组出现皮疹、头痛、嗜睡各2 例及3 例恶心，不良反应发生率为19.15%（9/47）；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.460，P=0.497）。

3 讨论

根据PSE 发作时间的不同，可分为早发型、迟发型，临床将脑卒中后2 周内发作称为早发型PSE，此类癫痫具有可逆性，同时可随着原发病的控制而缓解病情[9-10]。将脑卒中后2 周后发作的称为迟发型PSE，此类癫痫不可逆，同时还可加重患者脑部缺氧，影响患者生命健康。临床研究认为[11-12]，脑组织缺氧缺血可激发脑血管痉挛及脑水肿，进而影响神经细胞膜的稳定性，同时自身免疫细胞被激活而释放出炎性因子，神经元在结构异常、缺失、坏死及变形时，神经递质可发生变化，进而使神经元过度放电，引发癫痫。丙戊酸钠常用于治疗各种类型的癫痫，可通过调节细胞膜表面钠离子通道的活性，并抑制γ-氨基丁酸释放，达到抗癫痫的目的[13]。由于PSE 病情复杂，由多种发病机制引起，单一药物治疗难以达到理想疗效，故临床多建议联合用药。依达拉奉是一种脑保护剂，其在脑卒中疾病中的疗效已得到证实[14]，可有效改善脑卒中患者神经功能。

本研究中，研究组治疗后的临床总有效率、癫痫发作次数、发作持续时间等均优于对照组。究其原因，丙戊酸钠被机体吸收后，可稳定神经细胞膜，防止钠离子内流，保护神经元的正常活动，减少其异常放电，进而改善癫痫发作次数、发作持续时间[15-16]。联合依达拉奉进入人体后可抑制氮自由基和氧自由基活性，从而稳定钠泵活性和功能，进一步提升治疗效果[17]。NSE广泛存在于神经细胞及内分泌组织细胞中，其在脑组织中活性极高，当神经元损伤坏死后，血脑屏障通透性增加，NSE 大量释放入血，其水平高低常用于评估神经细胞受损程度。而癫痫发作可加重神经元损伤，既往也有研究证实癫痫与NSE 关系密切。本研究中研究组治疗1 个月后血清NSE 水平低于对照组。这主要是因为依达拉奉的超强清除自由基效果，可有效改善卒中部位的局部血液循环，起到保护神经元的作用，神经元损伤减轻，则释放入血的NSE 也顺势降低[18]。脑卒中患者胶质细胞功能发生变化，大量炎症介质如IL-1β、IL-2、TNF-α 等可提高神经细胞兴奋性，引起神经元损害及海马硬化等脑组织病理改变，参与癫痫的发病进展[19]。而两组治疗后血清IL-1β、IL-2、TNF-α 水平均降低，且研究组低于对照组，可见依达拉奉联合丙戊酸钠治疗PSE 可有效改善炎性因子水平。这主要是因为依达拉奉不仅具有清除自由基的作用，还可抑制炎性因子分泌，其抑制炎性因子的机制主要有以下几点：下调细胞间黏附分子表达；抑制转录核因子的活性；减弱对磷脂酶A 的激活，减少花生四烯酸释放[20]。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见依达拉奉联合丙戊酸钠治疗PSE 安全性较好，不会增加不良反应发生率。

综上所述，依达拉奉联合丙戊酸钠治疗PSE，可迅速改善临床症状，降低NSE 水平，疗效确切，同时还可降低炎性因子水平，不增加不良反应发生率，临床应用价值较高。