恶性肿瘤相关性脑梗死的研究进展

李瑞球，马涛 南通大学无锡临床学院 南京医科大学附属无锡第二医院神经内科，江苏无锡214000

脑梗死和恶性肿瘤是威胁老年人健康的主要疾病，越来越多的研究表明二者之间有相关性。伴发脑梗死可导致恶性肿瘤患者的预后更差，因此对于脑梗死患者来说，尽早发现肿瘤并采取积极的治疗，或许可以改善患者的预后。了解恶性肿瘤相关性脑梗死的临床特点，不仅有助于肿瘤的早期识别、早期预防及个体治疗，而且有助于对脑梗死患者进行病因分析。本文从与恶性肿瘤相关性脑梗死的概念、流行病学、病理生理机制、实验室检查及影像学表现及治疗等方面，对恶性肿瘤相关性脑梗死进行综述。

1 恶性肿瘤相关性脑梗死的概念及流行病学

恶性肿瘤与血栓疾病的相关性早有研究，1865年，Armand Trousseau首次提出Trousseau综合征的概念，即恶性肿瘤患者因凝血和纤溶机制异常而出现的并发症[1]。过去对恶性肿瘤与血栓形成关系的研究重点在于静脉血栓形成(VTE)，对恶性肿瘤与动脉血栓形成的关系关注较少，现在越来越认识到恶性肿瘤与动脉血栓形成之间的关系，而缺血性卒中是动脉血栓疾病的常见类型之一。

恶性肿瘤患者卒中事件发生率明显高于普通人群。既往研究显示，7%的恶性肿瘤患者在病程中会出现脑血管疾病的症状，在死后尸检的患者中，15%的患者脑部伴有脑血管疾病的病理改变[2]。Navi等[3]进行的一项大型病例对照研究发现，新诊断的恶性肿瘤患者6个月内动脉血栓栓塞发生率(4.7%)明显高于对照组(2.2%)，其中缺血性卒中发病率(3%)高于对照组(1.6%)。

隐源性脑梗死(不明原因型)是TOAST卒中病因分型中的一种类型[4]，隐源性脑梗死在恶性肿瘤相关性脑梗死中的比例更高。研究表明，20%～40%恶性肿瘤合并脑梗死患者无传统的脑卒中危险因素，推测其脑梗死的发生可能与恶性肿瘤有关[5]。

缺血性脑卒中的发生与肿瘤的活动性及恶性程度密切相关。在病理分型方面，以腺癌最为常见。研究发现，较诊断初期，Ⅳ期恶性肿瘤的缺血性卒中发病率增长了10倍[3]。另一项研究也表明，发生卒中的恶性肿瘤患者69%已发生转移，在病理分型中，以腺癌最为常见，约占60%[6]。

与普通的缺血性卒中相比，恶性肿瘤相关性脑梗死的预后更差。Sheng等[7]研究发现，与不伴恶性肿瘤的缺血性卒中相比，恶性肿瘤相关性脑梗死的院内病死率明显增加。

2 病理生理机制

目前恶性肿瘤相关性脑梗死的发病机制并不明确，可能与恶性肿瘤引起的高凝状态以及抗肿瘤治疗因素相关。

2.1 恶性肿瘤因素导致的高凝状态 恶性肿瘤自身与血液高凝密切相关。既往研究表明，肿瘤活动期时缺血性卒中发生率增加，随着肿瘤得到治疗缓解，缺血性卒中的发病率下降[8]。恶性肿瘤主要通过以下几个方面影响凝血功能。

2.1.1 肿瘤细胞高度表达促凝物质 一方面，肿瘤细胞高度表达组织因子(TF)和磷脂酰丝氨酸(PS)，从而促进外源性凝血途径激活；另一方面，肿瘤微环境中能够产生凝血酶，从而激活蛋白酶激活受体(PARS)。此外，肿瘤细胞可以释放黏液蛋白，通过连接P-选择素和L-选择素激活血小板和内皮细胞[9]。另外，肿瘤细胞能够促进中性粒细胞陷阱的形成，从而促进炎症和血栓形成[10]。

2.1.2 肿瘤细胞产生更多的细胞外囊泡 细胞外囊泡是从活化或凋亡细胞表面释放的膜片段，与肿瘤相关的微栓子形成有关。Bang等[10]研究表明，肿瘤细胞产生的细胞外囊泡与血液的高凝状态相关。更多的研究也表明，肿瘤细胞产生的细胞外囊泡水平在癌症合并脑梗死组中最高，尤其是在隐源性脑梗死患者中[11, 12]。癌细胞细胞外囊泡水平与D-二聚体水平相关，而D-二聚体水平是高凝状态的非特异性标志[11]。

2.2 恶性肿瘤治疗因素导致的高凝状态

2.2.1 药物治疗因素 研究表明，血管内皮生长因子抑制剂或其下游信号通路抑制剂会增加血栓栓塞的风险[13]。铂类化疗药物和血管生成抑制剂可增加中风和其他血栓栓塞的风险[14, 15]。这可能是因为肿瘤的化学治疗促进肿瘤细胞的凋亡，进而释放更多细胞外囊泡的原因[16]。但目前仍缺乏对于使用该类药物后血栓栓塞发病率的研究数据。

2.2.2 放射治疗因素 放射治疗可通过加速动脉粥样硬化或其他机制引起血管病变，从而导致缺血性卒中，主要见于接受头、颈、胸部放疗的患者[8]。Plummer等[17]研究发现，头颈部放疗可明显增加短暂性脑缺血发作和缺血性脑卒中风险。Dorresteijn等[18]研究发现，放射治疗会增加霍奇金淋巴瘤患者的缺血性卒中事件，同时发现当Willis环受到辐射时，缺血性卒中发生率会增加，并且发现辐射剂量与卒中风险存在剂量-反应关系。

3 实验室检查及影像学表现

对于恶性肿瘤相关性脑梗死生物标记物的研究越来越多，目前较为明确的主要是D-二聚体、纤维蛋白原和C-反应蛋白、影像学显示的多血管区梗死。

由于恶性肿瘤导致的血液高凝状态，一些实验室检查指标对恶性肿瘤相关性脑梗死有提示意义。Lysov等[8]研究发现，D-二聚体、纤维蛋白原和C-反应蛋白升高、多血管区梗死、营养不良对于发现脑卒中患者体内隐匿性的肿瘤有提示意义。另外，活动性肿瘤患者的此类生物标记物异常往往更明显，既往研究发现在脑梗死合并恶性肿瘤的人群中，活动性脑梗死患者较非活动性患者C-反应蛋白有明显升高[19]。研究发现，脑梗死合并性恶性肿瘤人群的动脉粥样硬化危险因素较少、营养状况较差、血浆D-二聚体水平较高，进一步多因素回归分析发现，血浆D-二聚体水平是活动性肿瘤的独立危险因素[9, 20]。Jeong-Am等[21]研究发现，在恶性肿瘤患者中，D-二聚体水平升高(>3.92 μg/mL)有助于区分隐源性脑梗死及有明确原因的脑梗死。

除了实验室检查，影像学表现为多发脑梗死对恶性肿瘤也有一定的提示作用。DWI显示的多发梗死灶是恶性肿瘤相关性脑梗死的重要特征。研究表明，多发性血管病变是活动性恶性肿瘤的独立危险因素[9, 22]。Jeong-Am等对88例活动性恶性肿瘤患者进行回顾性研究，发现多发动脉梗死患者所占比例(40%)明显高于单动脉梗死患者(9%)。Umemura等[23]通过对83例脑栓塞患者回顾性分析，发现Trousseau综合征患者双侧脑栓塞发生率明显高于心源性栓塞和动脉-动脉栓塞，认为微栓子导致的双侧梗死是Trousseau综合征所致脑栓塞的重要特征。

4 治疗

恶性肿瘤相关性脑梗死的治疗目前没有统一的指南，主要原因是恶性肿瘤相关性脑梗死的发病机制仍不是十分明确，约一半的患者表现为隐源性脑梗死，其次目前仍缺乏高质量的研究证据来指导该病的急性期处理及二级预防[8]。

4.1 血管再通治疗 既往多项研究表明，对于合并肿瘤(活动性和非活动性)的急性缺血性卒中患者，静脉溶栓治疗不会增加症状性颅内出血的风险[24～26]。但目前仍缺少对此的大型随机对照研究。相较于普通的急性缺血性卒中患者，合并肿瘤的急性脑梗死患者仅有1/3得到溶栓治疗[8]。对于大血管狭窄或闭塞的患者，血管内介入治疗可能使患者获益，但仍需要更多的证据支持[8]。

4.2 预防再发梗死治疗 针对恶性肿瘤的原发病治疗，可能改善患者的预后。既往有报道,吉非替尼序贯奥西美替尼可能是治疗EGFR突变阳性肺癌相关性脑梗死患者的一种安全有效的治疗方法。目前还没有充分的证据表明口服抗凝药可以预防恶性肿瘤的血栓栓塞事件[27]。Naito等[28]通过对26例表现为脑梗死的Trousseau综合征患者分析，发现肝素可能适合于癌症相关的中风预防。Babak等[29]对20例恶性肿瘤相关性脑梗死患者分别使用肝素皮下注射及口服阿司匹林治疗，发现两组主要出血、血栓栓塞事件及生存率差异均无统计学意义。因此，在临床实践中，许多神经科医生仍然根据患者的情况个体化选择抗血栓药物。

5 总结

脑梗死与恶性肿瘤均为威胁老年人健康的主要疾病，近来研究表明二者之间有相关性。对于恶性肿瘤相关性脑梗死，目前研究较多的生物标记物主要是D-二聚体、纤维蛋白原、C-反应蛋白、影像学显示的多个动脉供血区梗死。脑梗死患者中如发现以上指标的异常，要高度警惕该患者合并肿瘤的可能。脑梗死合并肿瘤的患者急性期治疗与普通患者无明显区别，但是二级预防尚需要更多的研究证实，以达到对患者的精准治疗。如何利用上述生物标记物来诊断该疾病，仍需更多的研究来验证。