睡眠呼吸暂停综合征致脑血管病变机制的研究进展

白成芳，杨青岩 青海大学，西宁80000；青海大学附属医院老年医学科，西宁80000

睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是指每晚7 h睡眠中出现持续10 s以上的呼吸暂停大于30次或睡眠呼吸暂停/低通气指数(AHI)≥5，60岁以上老年人AHI≥10。OSAS作为临床常见的一种疾病，对患者的生活质量、经济负担均造成了严重的影响。大量流行病学和生理学研究证据表明，OSAS是缺血性脑血管病变发生的独立危险因素之一，患者由于夜间反复睡眠中断、呼吸暂停等事件的发生，使机体一直处于间歇性低氧状态，后者通过一系列的病理生理机制促使缺血性脑血管疾病的发生，最常见的为缺血性脑卒中，而脑卒中一旦发生可严重影响到患者的生命安全及生活质量。因此早期详细了解OSAS导致缺血性脑卒中发生的机制，从而试图在各项不同发病机制方面进行及早干预，有助于降低脑血管疾病的发生，从而使患者无论在生活质量还是经济负担方面都达到一定的改善。

1 流行病学

近年来随着睡眠医学的迅速发展，OSAS作为主要研究内容之一，已成为当前研究的热点和重点。据流行病学统计，OSAS的患病率在女性中占3%，在30～49岁的男性中占10%，在50～70岁的男性中占17%。大量流行病学研究结果显示，OSAS患者缺血性脑卒中发生率显著高于非OSAS患者[1]。Karin等[2]在一项对2 434例卒中患者进行的荟萃分析结果显示，卒中在OSAS患者中非常普遍，72%的脑卒中患者合并OSAS且AHI>5，而OSAS患者当AHI>20时脑卒中的发生率占38%。曹毅等[3]研究表明，OSAS发病率高达32.0%，其中OSAS并发脑卒中者占42%。由此可见，脑卒中的发生率随着OSAS病情严重程度的加重而增加，及时了解OSAS导致缺血性脑卒中的发生原因，从而找到可干预的方法、降低脑血管疾病发生率，显得至关重要。

2 OSAS导致脑血管疾病发生的机制

2.1 低氧-脑血管疾病

2.1.1 低氧-氧化应激-脑血管疾病 OSAS患者由于夜间反复睡眠中断、呼吸暂停，导致机体长期处于一种充氧/复氧(H/R)的重复循环状态，从而具有独特的缺氧形式即间歇性缺氧(IH)，而氧化应激的主要来源便是IH。氧化应激是OSAS患者发生脑血管病变的重要发生机制。

朱建勇等[4]研究发现，中重度OSAS组患者血清中氧化应激指标水平明显增高，而患者在接受持续正压通气(CPAP)治疗后均显著下降。最近的一项荟萃分析发现，OSAS患者硫氧还蛋白、丙二醛两项标记物的水平高于非OSAS患者，而超氧化物歧化酶、还原铁两个标志物的浓度均降低，表明OSAS患者的抗氧化能力降低[5]。

OSAS由于长期间歇性低氧刺激机体产生大量的氧自由基和活性氧物质(ROS)，从而导致氧化应激的发生，而OSAS这种低氧状态经过CPAP治疗后会得到一定程度的改善，从而减轻氧化应激对细胞的损伤程度。

2.1.2 低氧-交感神经兴奋-脑血管疾病 低氧使交感神经活性(SNA)增强，交感神经系统活性的增强被认为是OSAS患者导致心脑血管并发症和早期死亡的潜在机制之一[6]。研究显示，在呼吸暂停期间，低氧导致的SNA增强远高于高碳酸血症，而缺氧和高碳酸血症对SNA增强起协同的作用。

近期一项研究发现，采用单单位肌肉交感神经活性(MSNA)对OSAS患者进行交感神经兴奋性的检测，结果发现在AHI>30的患者中，单单位MSNA多次放电的可能性增加；AHI>55的患者具有较高的交感神经兴奋状态[7]。由此可见，OSAS患者随着AHI的增加呈现更高的兴奋状态。

OSAS患者不论是在睡眠期间还是在白天的清醒期间，都会因为低氧血症、高碳酸血症刺激SNA增强。呼吸暂停后，由于交感神经激活限制了进入外周脉管系统心输出量的增加，因此血压瞬时升高，进一步使体内血压升高。国外研究表明，在OSAS发作结束时血压可增加35 mmHg，在某些患者中血压可超过100 mmHg，脑血管的自动调节能力没有时间适应机体如此变化之快的血压，导致脑血管内皮细胞损伤，促进缺血性脑卒中的发生。

2.1.3 高血压-脑血管疾病 OSAS是高血压的独立危险因素。Yang等[8]研究表明，在单一OSAS和患有动脉高血压的OSAS患者中，miRNA的表达失调，并且某些miRNA在单一OSAS和OSAS中有差异性表达。miRNA的单个miR-126可以通过增强血管重塑过程中的内皮修复，保护器官或组织免受H/R诱导的损伤和炎症[9]。高血压和OSAS之间的流行病学关系是双向的。据报道约50%的OSAS患者患有高血压，约30%的高血压患者患有OSAS，因此积极治疗OSAS可降低高血压的发病率，同时显著减低脑血管疾病的发生率。机体高血压导致脑血流量增加，从而使脑血管内皮细胞损伤加重，进而导致缺血性脑血管病变的发生。

2.1.4 低氧-胰岛素抵抗、脂代谢紊乱-脑血管疾病 低氧刺激颈动脉体，激活中央交感神经向肝脏的流出，并增加肾上腺髓质引起的儿茶酚胺外排，从而抑制胰岛素分泌[10]。Isobe等[11]研究表明，不同的OSAS严重程度指数即AHI与独特的代谢参数及血糖控制相关，而与肥胖无关。在调整MSNA后，SpO2<90%与胰岛素敏感性及抵抗指数的相关性显著，该项研究认为，低氧可能引起胰岛素抵抗，而与激活交感神经系统无关。同时Liu等[12]进一步证实OSAS发生高脂血症是通过胰岛素抵抗作用，并不是OSAS本身导致。他们在研究中调整了年龄、性别和体质量指数(BMI)之后，发现稳态血浆葡萄糖仍与甘油三酸酯、极低密度脂蛋白及其亚类呈正相关，表明胰岛素抵抗是血脂异常的独立预测因子。

OSAS是一种睡眠障碍、代谢障碍的疾病。OSAS患者由于交感神经活性增强，导致体内胰岛素抵抗以及脂质代谢紊乱的发生，两者共同参与脑动脉粥样硬化的发生，进而导致脑血管疾病的发生。

2.1.5 低氧-内皮功能障碍-脑血管疾病 OSAS患者的内皮功能可以独立预测心血管疾病发病率和病死率[13]。OSAS由于低氧导致氧化应激的发生，进而致转录因子核因子-B(NF-B)和缺氧诱导因子-1(HIF-1)激活，这些炎症因子协调炎症过程激活内皮素系统，共同使内皮功能障碍，参与动脉粥样硬化的发生过程[14]。

在一项对OSAS和心血管疾病的男性队列研究中，Seif等[15]研究发现，氧饱和度指数(OI)≥24.6的患者显示内皮功能下降，而OI在13.9～24.6的患者OI增加与内皮功能之间呈正相关。这表明轻度至中度的OSAS可能触发某些保护作用抗心血管疾病的机制，但中度至重度OSAS似乎与内皮功能障碍有关。在一项横断面研究中，根据AHI将患者分为不同严重程度，在排除了可能影响内皮功能的所有危险因素之后，发现OSAS的严重程度与内皮功能障碍之间存在密切联系[16]。

OSAS患者易导致血管内皮功能障碍，同时由于脂蛋白异常，使小动脉血管内膜发生脂质沉积,致血管壁增厚、硬化、管腔狭窄、闭塞，最终导致缺血性脑血管疾病的发生。

2.2 红细胞增多-脑血管疾病 OSAS由于慢性间歇性缺氧，导致体内红细胞增多，但就OSAS导致细胞增多是否为继发性还是相对性红细胞增多症，目前尚无一致定论。Pathak等[17]在研究中排除了继发性红细胞增多症的常见原因后，研究发现OSAS与继发性红细胞增多症之间存在统计学显著相关。该项研究侧重于低氧刺激肾脏促红细胞生成素增加，从而刺激体内红细胞增多。但Solmaz等[18]研究中检测到335例OSAS患者中，只有1例发生了红细胞增多症，研究认为间歇性低氧使体内红细胞数增加，但是这种低氧状态不足以刺激血红蛋白增加，该研究则侧重于相对性红细胞增多的说法，即低氧刺激SNA，从而使肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统激活，使体内血管收缩，血容量减少，血液中红细胞浓缩之后导致的相对性红细胞增多症。尽管上述OSAS导致红细胞增多的说法不一，但目前可以肯定的是OSAS导致的低氧使体内红细胞增多。

总之，OSAS一方面由于各种原因导致体内红细胞增多，使血液黏稠度增加，血流速度减低；另一方面由于SNA增强，从而使血小板活化、黏附和聚集。共同促使机体血栓的形成，参与动脉粥样硬化的过程，导致脑血管疾病的发生。

2.3 脑血流量改变-脑血管疾病 OSAS患者由于高水平的CO2导致H+增加，从而激活电压门控的K+通道，内皮细胞的超极化作用会降低细胞内钙的含量，血管舒张。这些机制的破坏会导致脑血管循环中的高碳酸血症，而在呼吸暂停发作期间动脉PCO2(高碳酸血症)的增加被认为在这种脑血流量反应中起着更为关键的作用。

由于OSAS引起的动脉粥样硬化使血管内皮细胞、平滑肌细胞及血管壁的结构遭到破坏，失去了对脑血管调节的能力，在短时间内对脑血流速度和脑血流量不能得到及时的调节，从而加重脑内缺血情况，导致缺血性脑血管病变的发生。

2.4 脑血管疾病-炎症反应 研究显示，OSAS患者全身性炎症标记物水平高度表达，被认为是全身性炎症性疾病[19]。脑缺血发作后数分钟至数小时后脑细胞引发一系列炎症事件，即中性粒细胞等的释放。中性粒细胞通过释放炎症因子、活性氧物质(ROS)、蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)，引起继发性脑血管损伤[20]。目前所有研究均显示，脑血管病变可引起全身炎症因子的释放，但炎症因子是否可引起缺血性脑血管疾病的发生，目前尚无明确的机制，仍需大量的研究去证实。

3 总结

综上，OSAS导致脑血管病变发生的机制主要是由于：①OSAS导致的低氧，刺激周围化学感受器和颈动脉体使交感神经兴奋，导致体内氧自由基和活性氧增加，并通过激活转录因子NF-κB和HIF-1，激活内皮素系统使内皮细胞功能障碍，同时机体血压升高，脑血流量增加，损伤血管内皮细胞；②儿茶酚胺外排量增加，激活RAAS系统，使血管收缩、血容量增加，升高血压，进而损伤血管内皮细胞；③交感神经兴奋性增强使体内胰岛素抵抗，肝糖异生增加，刺激脂肪组织过度脂解，体内脂蛋白异常；④低氧导致红细胞增多，血容量增加、血液黏滞，血流速度减慢，血小板活化黏附聚集，促进机体血栓形成。总之，OSAS通过上述不同机制导致缺血性脑血管疾病的发生。

但OSAS就诊率低，而脑血管疾病作为严重并发症，虽已了解大概机制，但仍有其他病理生理机制仍未完全明确，如全身炎症反应等。因此，未来仍需要大样本随机对照试验，来更加详细阐述两者之间的关系以及治疗OSAS对脑血管疾病发生的影响等。