肝细胞癌伴门静脉癌栓的降期治疗

程树群， 卫旭彪

海军军医大学附属东方肝胆外科医院 肝外六科，上海 200438

肝细胞癌(以下简称肝癌)是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率位于常见癌症的第5位，病死率位居第3位[1]。我国新发肝癌病例数占全球一半以上，且肝癌相关死亡率高居第2位[2]。近年来，随着影像、外科、放疗、分子靶向治疗等诊疗技术的进步，肝癌预后有了一定程度的改善，但国内外大宗流行病学资料[1,3-4]提示其整体生存率并未得到显著性提高。 肝癌起病隐匿，发展迅速，多数患者就诊时已有局部进展或远处转移，尤其是易形成门静脉癌栓。肝癌伴门静脉癌栓发生率高，且病情进展快，若不进行有效干预，生存时间很短，是导致近年来肝癌预后无实质性改善的重要原因之一[5]。

目前国际通行的分期标准，即巴塞罗那分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，将肝癌分为极早期、早期、中期、进展期和晚期(0、A、B、C、D期)[6]。肝癌伴门静脉癌栓属于进展期(BCLC C期)，欧洲肝病学会和美国肝病学会均推荐索拉非尼为此类患者的唯一治疗方案[7-8]。但是，包括我国在内东南亚国家与西方国家在肝癌的病因学、生物学特征、对治疗反应等方面均存在一定的异质性，相较于分子靶向药物或局部非手术治疗，手术切除可改善相当一部分肝癌伴门静脉癌栓患者的预后。由于肝癌发病隐匿，进展快，相当一部分患者就诊时已失去手术指征，或由于病灶范围较大手术效果不佳。国内及日本、韩国的许多研究认为对于这些患者通过非手术疗法使病灶范围缩小，后续再行根治性手术，即使用降期切除的方法，可以取得相对较好的预后。现就肝癌伴门静脉癌栓的降期手术切除，结合相关研究成果做如下评述。

1 肝癌伴门静脉癌栓东西方治疗理念差异

对于进展期肝癌伴门静脉癌栓的患者，欧美指南推荐的唯一治疗方案为索拉非尼，并不提倡手术切除。但不同地区的肝癌在病因、生物学行为以及预后等方面均存在相当大的异质性。例如我国肝癌最常见的原因为 HBV感染，而欧美国家肝癌主要由HCV感染导致，与HBV相关性肝癌相比，HCV相关性肝癌通常肝功能储备较差，并且手术预后不佳[9-10]。同时，临床数据[9]显示HBV相关性肝癌对索拉非尼的反应率显著低于HCV相关性肝癌。许多临床研究[11-13]发现对于原发灶可以切除的肝癌伴门静脉癌栓患者，手术切除可能带来比非手术疗法更多的生存获益。Kokudo等[13]对6474例肝癌伴门静脉癌栓患者进行倾向性匹配分析，其中2093例接受了手术切除，另外4381例行非手术治疗，结果发现手术切除显著改善了患者的中位生存期(2.45年 vs 1.57年，P<0.01)。

因此，在临床实践中，对部分有手术切除指征的患者推荐手术治疗[5]。而对于肿瘤或癌栓侵犯较广、无法根治性切除的患者，可以通过放疗、介入、化疗等非手术方法使部分患者的肿瘤或癌栓范围缩小、转移灶消失，使得此部分患者满足根治性切除的条件，从而接受手术治疗，这在临床上被称为降期切除[14]。

2 肝癌伴门静脉癌栓的临床分型和意义

门静脉癌栓发生的部位和侵犯程度存在较大的差异性，这对治疗方式的选择和肝癌预后都有着显著影响，因此建立科学的癌栓分型标准对指导临床实践具有重要意义。目前应用较为广泛的门静脉癌栓临床分型为程氏分型[15]，其将门静脉癌栓分为Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型，侵犯门静脉二级及以上分支；Ⅱ型，侵犯门静脉一级分支；Ⅲ型，侵犯门静脉分叉部和主干；Ⅳ型，侵犯肠系膜上静脉。

门静脉癌栓的临床分型对于治疗方案的选择，尤其是指导外科治疗非常重要。例如在肿瘤可切除的前提下，Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通过局部或半肝切除和肿瘤一并整体切除，但对于侵犯到门静脉主干的Ⅲ型癌栓如果不做门静脉血管置换，则只能选择切除肿瘤后再行取栓术。由于Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通过整体切除显著减少术中肿瘤细胞播撒及残留，其术后生存显著优于Ⅲ型癌栓[16]。在前述Kokudo等[13]进行的大规模临床回顾性研究中，通过分层分析发现Ⅰ/Ⅱ型癌栓的手术切除效果显著优于非手术治疗，但是手术对于Ⅲ型癌栓未带来显著生存获益。因此，对于伴Ⅲ型癌栓的患者若能通过某些方法，使癌栓侵犯范围缩小(如降为Ⅰ型或Ⅱ型癌栓)后再行手术切除，可能取得比直接手术更好的效果。

门静脉癌栓侵犯范围对于治疗方案的选择以及预后产生举足轻重的作用，Ⅰ/Ⅱ型癌栓患者其根治性切除的可能性更高，治疗效果显著优于癌栓侵犯到门静脉主干的病例。因此，笔者认为通过新辅助疗法将癌栓分型降低、范围缩小后再行手术以获得更好的临床疗效的治疗过程在广义上也可归为降期切除的范畴。

3 肝癌伴门静脉癌栓的降期治疗

3.1 放疗 由于正常肝实质对于放射线比较敏感，容易发生放射诱导性肝病，故放疗一度在肝癌治疗中的应用比较有限。但随着三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)、调强放疗(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)和立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)等新技术的产生，放射线可以更好的聚焦在病灶，控制对正常肝实质的损伤，因此近年来放射治疗在肝癌伴门静脉癌栓的治疗中应用越来越广泛[17]。

笔者团队[18]通过基础实验发现癌栓来源的细胞系对放射线的敏感程度显著高于常见肝癌细胞系。早在2005年，已有日本学者[19]报道了2例术前使用3DCRT治疗的肝癌伴门静脉癌栓患者，3～4周后1例门静脉癌栓完全坏死，另1例60%坏死。近期笔者团队[20]在回顾性研究的基础上，完成了一项前瞻性多中心随机对照试验，共纳入164例可切除的肝癌伴Ⅱ型或Ⅲ型门静脉癌栓患者，82例行新辅助放疗联合手术，另外82例直接行手术治疗。经术前长程小剂量3DCRT放疗(300 cGy×6次)4周后，可以使部分患者(20.7%)的癌栓及肿瘤明显缩小，达到降期切除的目的。即使有一小部分患者(8.5%)出现病灶的进展，相比于直接手术组，生存分析显示新辅助放疗组的总体生存期和无病生存期均得到了显著提高[21]。

针对不可切除的肝癌合并门静脉癌栓患者，文献[17,21-23]报道单独使用放疗或者放疗联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)的客观反应率在39.6%～57.9%。其中专门针对肝癌伴门静脉癌栓降期切除的相关报道较少，笔者通过整理文献发现一些可供参考的数据。Yoon等[24]进行了一项随机对照研究，结果显示3DCRT联合TACE使11.1%(5/45)患者的不可切除病灶降期，并接受了后续根治性手术。Shui 等[25]报道，由于门静脉广泛癌栓无法手术的患者行SBRT后，5.7%的患者得到降期并接受了外科治疗。同时，报道[26]显示，对于肝癌伴门静脉癌栓患者使用3DCRT降期后再行肝移植，亦可以带来生存获益。

3.2 经肝动脉栓塞化疗/放疗 由于癌栓形成会导致门静脉血供受阻、肝功能不全，限制了包括TACE等局部治疗方法的使用。临床上常联合应用放疗和TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓，通过放疗控制或缩小癌栓体积，为后续TACE提供更好条件。部分患者经放疗+TACE治疗后，可获得根治性切除的机会[23-24]。经肝动脉栓塞放疗是近年来针对肝胆恶性疾病的新兴疗法之一，其通过向肿瘤动脉注射放射性微球达到针对病灶选择性放疗的效果，其中最常用的为钇-90微球。Garin等[27]报道了41例使用钇-90微球治疗的肝癌伴门静脉癌栓患者，总体反应率为85%，包括5例完全缓解和30例部分缓解。其中5例完全缓解的患者后续接受了根治性切除手术，尽管术后病理仍可以发现活性病灶及血管内癌栓残留，但是其总体生存期显著高于其他没有接受降期手术的患者。 Edeline 等[28]对比了钇-90微球栓塞放疗与索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓的疗效，在接受栓塞放疗的34例患者中，共有4例得到降期并接受了根治性手术治疗，另有2例患者虽然得到降期，但因为患者个人原因以及术中探查发现肝内转移灶未得到根治性切除。经动脉栓塞放疗组的中位生存期为18.3个月(95%可信区间：12.0～28.9)，显著高于索拉非尼组的6.5个月(95%可信区间： 6.4～8.5)(P<0.01)。因此，尽管文献[27-28]报道使用钇-90微球栓塞放疗的降期率仅为12.2%～17.9%，但是其对于患者总体生存期的改善效果明显优于索拉非尼。

3.3 肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC) HAIC经常与放疗联合使用，称为同步放化疗。HAIC可以进一步增强放疗效果，降低肝癌伴门静脉癌栓患者肝内转移的风险，并使部分患者得到降期切除[29]。 Chong等[30]报道了一项纳入98例肝癌伴门静脉癌栓患者的回顾性临床研究，纳入患者在5周内共接受总剂量为45 Gy的3DCRT治疗，在放疗的第1周和第5周同步行5-氟尿嘧啶(5-FU)的HAIC，并且在放疗结束后1个月开始每4周接受1次使用5-FU联合顺铂的HAIC。结果显示通过中位3.5个周期的HAIC后，共26.5%(26/98)的患者接受了后续手术切除，其中5例病灶评估为完全缓解，13例部分缓解。 这也是众多相关文献中，报道降期切除率最高的一项研究。此外，来自日本的一项前瞻性多中心 Ⅱ 期临床研究[31]结果显示，52例接受采用顺铂-碘化油混悬液联合5-FU HAIC的患者，治疗缓解率为75%，其中8例(15.4%)接受了降期手术切除。

4 总结及展望

对于肝癌伴门静脉癌栓患者，虽然部分患者通过手术切除可以取得比单用分子靶向药物更好的疗效，但大部分患者由于癌栓或肿瘤范围广，无法根治性切除或者切除后癌栓残留可能性高，因此有必要采取措施控制或缩小病灶，使部分患者得到降期切除，从而取得更好的治疗效果。已有大量临床研究发现，通过放疗、经肝动脉栓塞化疗/放疗 、HAIC等姑息性治疗方法，部分患者可出现肿瘤体积缩小、卫星灶消失、门静脉癌栓消退乃至消失、正常肝脏代偿增大等现象，从而使癌栓降期，提高手术切除率并延长生存时间。

值得注意的是，肝癌伴门静脉癌栓患者的治疗非常复杂，需同时面对肿瘤、癌栓以及肝功能不全等3个方面的问题，但长期以来该领域一直缺乏统一的诊疗规范或指南，笔者团队已在国际上率先推出了肝癌伴门静脉癌栓诊治的中国专家共识[5]，期望为规范临床治疗提供参考。单一学科的治疗容易出现学科的偏向性，癌栓进展极快，不适宜的初始治疗可能使患者错过宝贵的治疗期。多学科综合治疗对于选择正确的治疗方式至关重要，就降期治疗这一范畴而言，涉及到肝胆外科、放疗、介入、影像等众多科室。需要综合考虑肿瘤特征、癌栓分型、肝功能情况等方面，通过联合、序贯使用不同治疗方法，才能进一步提高肝癌伴门静脉癌栓患者降期切除率。