肝肉瘤样癌伴类白血病反应1例报告

储玉山， 朱小庆， 张玉宇， 赵 辉

南通大学附属医院 介入放射科， 江苏 南通 226001

1 病例资料

患者男性，65岁，因“上腹部疼痛3 d”于2017年10月7日入本院。既往史：糖尿病病史5年，口服二甲双胍，控制情况不详。否认肝炎、结核等传染病病史，无吸烟饮酒嗜好，无家族遗传病史。入院查体：腹部平软，上腹部有压痛伴肌卫，无反跳痛，肝脾肋下未及，无移动性浊音，双下肢无浮肿。血常规：白细胞计数28.3×109/L，中性粒细胞分类91.2%，中性粒细胞计数25.81×109/L，血红蛋白93 g/L，血小板计数163.0×109/L。肝功能检查：AST 205 U/L，ALT 76 U/L，TBil 40.0 μmol/L，DBil 29.1 μmol/L，Alb 24.7 g/L。AFP 3.59 ng/ml。异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)124.00 mAU/ml。肿瘤标志物检查：CEA 1.7 ng/ml，CA19-9 8.6 U/ml。CT平扫：肝右叶见片状稍低不均匀密度影，范围约6.1 cm×5.4 cm，内见斑点状致密影；增强后病灶不均匀强化，周围见小片类似病灶，腹膜未见明显肿大淋巴结(图1)。CT诊断：肝右叶占位，考虑肿瘤性病变。MRI平扫：肝右叶见不规则团块状异常信号影，大小约7.8 cm×7.5 cm×6.6 cm，T1WI呈混杂低信号，T2WI呈混杂高信号；增强后明显不均匀强化，其后缘见小圆形类似病灶(图2)。MRI诊断：肝右叶占位，结合临床考虑脓肿可能。肝穿刺活检病理：(肝穿刺组织)恶性肿瘤。

2017年10月20日在全麻下行肝癌切除，术中见：肝右叶见大小约7.0 cm×7.0 cm肿块，向外隆起，无包膜，质硬。膈肌和网膜局部侵犯。术后病理(1)大体观：部分肝组织，12 cm×11 cm×8 cm ，切开见8 cm×7.5 cm×8 cm灰白色肿块，紧邻肝被膜及剥离面。门静脉癌栓：组织1块，1.2 cm×2 cm×0.8 cm。膈肌肿物：组织2块，4.5 cm×3 cm×1.5 cm。(2)镜下：肝恶性肿瘤，脉管癌栓阴性，神经侵犯阴性。肝被膜侵犯阴性，剥离面见肿瘤及坏死。距肿块1、2cm处肝组织内未见明确肿瘤栓。

送检“门静脉癌栓”示肿瘤组织。送检“膈肌肿物”见肿瘤组织。肝组织免疫组化(Envision法)肿瘤细胞标记结果示：Vimentin(3+)、CD31(+)、LCA(-)、NSE(-)、CgA9(-)、CDX-2(-)、CK20(-)、CK19 (-)、AFP(-)、Hepatocyte(-)、CK18(+)、HMB45(-)、glypican-3(-)、CD34(-)、EBER(-)。肝右叶：结合原HE切片，符合肝肉瘤样癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma，SHC)(图3)。

术后第1周复查血常规：白细胞计数9.7×109/L，中性粒细胞分类69.5%，血红蛋白98 g/L，血小板计数153.0×109/L。CT平扫提示肝右叶术后，术区见金属影，上腹部见引流管影，术区积气、积液。后腹膜未见明显肿大淋巴结。CT诊断：肝右叶术后改变，术区积气、积液，建议随访复查，必要时增强检查。

术后第8周复查血常规：白细胞计数26.8×109/L，中性粒细胞分类81.1%，血红蛋白116 g/L，血小板计数215.0×109/L。腹部CT：术区见金属致密影，肝右后叶不规则低密度影，增强后不均匀强化，腹腔及后腹膜内见多发轻度肿大淋巴结影，最大1枚位于右肾上方，大小约3.6 cm×4.3 cm。CT诊断：肝脏术后所见，肝右后叶肿瘤复发不除外，腹腔及后腹膜多发轻度肿大淋巴结，建议MRI检查。

术后第9周行经肝动脉化疗栓塞术，造影见肝右叶巨块型肿瘤染色，Progreat微导管超选择性插管至肝右叶肿瘤供血动脉，予表阿霉素20 mg、奥沙利铂100 mg灌注，超液化碘油6 ml+表阿霉素10 mg乳剂栓塞，肿瘤内可见碘油沉积。

术后两个半月患者因腹胀、腹痛就诊，复查血常规：白细胞计数49.2×109/L，中性粒细胞分类93.8%，血红蛋白100 g/L，血小板计数218.0×109/L。MRI检查示(图4)：肝脏术后改变，肝内可见多发团块状长T1长T2信号影，DWI呈高信号，增强后呈明显不均匀强化，延迟期强化减退。腹腔内及右侧肾周见多发团块状类似信号影。MRI诊断：肝脏术后改变；肝脏多发占位，腹腔及右侧肾周多发占位，结合病史考虑恶性肿瘤复发伴转移，较介入术前明显进展。术后4个月患者死于家中。

注：a，平扫期，肝右叶见片状稍低不均匀密度影；b，动脉期，病灶不均匀强化，周围见小片类似病灶；c，静脉期，病灶不均匀强化。

图1术前上腹部CT平扫+增强

注：a，平扫期肝右叶见不规则团块状异常信号影；b，动脉期T1明显不均匀强化；c，T2脂肪抑制混杂高信号；d，门静脉期T1混杂低信号。

图2术前上腹部MRI平扫+增强

注：a，肝右叶SHC(HE染色，×200)，光学显微镜下可见肿瘤细胞由大量梭形细胞组成，伴有核分裂；b，Vimentin强阳性(免疫组化，×200)； c，CK18阳性(免疫组化，×200)。

图3术后病理结果

2 讨论

SHC是发生于肝脏的一种少见的上皮源性恶性肿瘤，恶性程度高，预后较差，病因尚未明确[1]。肉瘤样癌又称梭形细胞癌、化生性癌，是一种具有癌与肉瘤样成分构成的少见恶性肿瘤，其本质是一种特殊类型的癌。其组织来源一直存有争议，存在多种学说，如“碰撞学说”、“全能干细胞学说”、“化生学说”等[2]。SHC也称肝细胞癌肉瘤样分化，是一种较为罕见的原发于肝脏的恶性肿瘤。研究[3]表明，该病占肝活检病例的3.9%～9.4%，占外科手术切除肝癌的1.8%，多发生于中老年人，无明显的性别差异。SHC可分为原发性、继发性、混合性3类。继发性患者外科手术前多有系统放化疗、射频及介入治疗等，致使癌组织坏死变性，癌细胞肉瘤样变[4]。本例患者术前无肝炎病毒感染史、介入治疗及放化疗史，故考虑为原发性SHC。

注：a，化学位移反相位，肝内多发团块状长T1信号影；b，T2W脂肪抑制，腹腔及肾周可见多发团块状长T2信号影；c，T1脂肪抑制增强，肝内病灶明显不均匀强化。

图4术后两个半月上腹部MRI平扫+增强

SHC诊断包括临床、影像学检查及病理和免疫组化检查。该病临床表现缺乏特异性，主要有乏力、腹痛、腹胀、体质量下降、发热等非特异性症状，实验室检查亦无特异性。AFP>400 ng/ml排除胚胎性肿瘤后提示原发性肝癌；CA19-9、CEA有助于排除肝内胆管癌。本例患者术前肿瘤标志物无明显异常。

SHC影像学可表现为：(1)CT，平扫呈囊实性混杂的低密度，增强扫描动脉期明显不均匀环形强化，多呈单发的较大肿块，很少见到明确的子灶。(2)MRI，T1WI大部分呈低或等信号；T2WI大部分呈高或稍高信号，增强扫描强化方式与CT相同。SHC恶性程度高，肿瘤生长迅速，肿瘤周围部分生长代谢活跃，血管较丰富，动脉期周边组织明显强化；中心处缺乏血供导致无强化或分割状强化，而肝细胞癌常表现为均匀强化或瘤内不规则强化[5]。本例患者术前CT和MRI均表现为增强后明显不均匀强化，结合患者白细胞明显升高，诊断为肝脓肿。肝穿刺活检后明确诊断为肝恶性肿瘤。

确诊SHC需要病理学和免疫组化检查[6]。光学显微镜下同一肿瘤组织中既有癌又有肉瘤样成分，肉瘤成分>50%，且两者之间有一定的移行。免疫组化检查肿瘤细胞上皮性标记细胞角蛋白(CK-pan)阳性、上皮膜抗原(EMA)阳性，同时肉瘤样梭形细胞平滑肌肌动蛋白(SMA阳性)、波形蛋白(Vimentin)阳性[7]。本例患者诊断为SHC的主要依据是：(1)临床及影像学均支持原发性肝癌；(2)光学显微镜下可见恶性上皮及梭形细胞肉瘤样成分；(3)免疫组化显示CK18和Vimentin阳性。

SHC的组织学复杂，需与癌肉瘤鉴别。肝癌肉瘤是指肿瘤中同时含有恶性上皮成分和间叶成分，但两者之间没有移行。间叶成分主要是骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤等，上皮成分主要是腺癌、鳞癌等，其肉瘤细胞中不表达上皮性标志物(CK、EMA阴性)，这是诊断癌肉瘤最重要的依据[8-9]。SHC中的肉瘤样成分由癌细胞化生而来，无真正的上皮和间叶组织，免疫组化只有上皮性和间叶性两种标志物表达阳性。

类白血病反应是指机体受到某些疾病或外界因素刺激后，造血组织产生类似白血病反应。白细胞计数一般超过25×109，存在原发性疾病，去除病因后血液大多可恢复正常，骨髓象无明显形态学异常。肿瘤患者类白血病反应发病机制[10]，可能是肿瘤细胞发生炎性坏死等，产生刺激骨髓细胞生长的因子，致骨髓内大量细胞释放，外周血白细胞明显升高。无论重度感染或是恶性肿瘤，诱发类白血病反应均预示病情危重，预后凶险。本例SHC患者出现类白血病反应，术前白细胞计数28.3×109/L，MRI诊断考虑肝脓肿，肝穿刺活检为恶性肿瘤，手术切除术后白细胞水平降至正常。复发后再次明显升高。由于肿瘤未能有效控制，白细胞计数从26.8×109/L持续性上升至49.2×109/L。过多的白细胞通过多种机制介导全身炎症反应，导致组织损伤，血液黏稠度升高，形成血栓甚至弥漫性血管内凝血倾向[11]。回顾本例患者，类白细胞反应和病情控制密切相关，术前出现类白血病反应提示肿瘤恶性程度高，术后出现类白细胞反应提示复发且预后不良。

SHC的恶性程度高，预后较差，主要与肿瘤大小、分化程度、临床分期、手术切除范围等有关[12-13]。手术切除为治疗该病的首选方法，同时根据病理结果，可针对性进行辅助化疗及介入治疗。本例患者手术切除后肿瘤2个月复发，介入治疗没有明显疗效，术后4个月患者死亡，提示该肿瘤恶性程度高，侵袭性大，预后不良。分子靶向治疗与免疫疗法治疗原发性肝癌更为精准，近年来进展较快[14]，成为肝癌治疗的发展方向，但二者在SHC的应用尚未有报道，能否改善SHC预后，值得进一步研究。