以发热、肝损伤伴重度血小板减少为表现的布鲁氏杆菌病1例报告

夏彬凤， 蔡艳俊， 杜忠华， 齐 月， 李婉玉

吉林大学第一医院 a.心血管内科； b.肝胆胰内科； c.血液科， 长春 130021

布鲁氏杆菌病是由布鲁氏杆菌引起的人畜共患传染病，可累及多个器官，患者表现为发热、肝损伤、血象改变等，临床表现多样，因此首诊可就诊于不同科室，易误诊和漏诊。布鲁氏杆菌病患者其血常规白细胞半数正常或轻度减少，淋巴细胞增，可出现轻或重度贫血，而血小板的特点尚缺乏系统分析。有多个病例报道布鲁氏杆菌病存在血小板减少，但综合国内外相关报道，以肝损伤就诊，血小板严重降低且无出血表现，临床相对少见。

1 病例资料

患者女性，农民，50岁，主因“乏力、尿黄2月余，腹胀伴发热1月余”于2019年5月18日入本院肝胆胰内科。该患者2个月前因乏力、尿黄、头痛就诊于当地医院，发现肝功能异常：AST 210 U/L，ALT 65.8 U/L，GGT 582 U/L，ALP 676 U/L。血常规正常，给予保肝治疗后，症状略好转。1个月前无明显诱因出现腹胀，乏力加重，伴有发热，未测体温，无寒战，自行服用退热药物治疗，行相关检查提示肝硬化，脾肿大。血常规均正常。为进一步诊治就诊于本院。

既往因腰间盘突出长期口服“止痛药物”(具体不详)。此次病前口服多种成分不明药物。无高血压、糖尿病病史；无肝炎、结核等传染病史，否认饮酒史。

查体：体温36.7 ℃，呼吸18次/min，心率84次/min，血压101/62 mm Hg，贫血貌，腹部膨隆，腹软，腹部无压痛，无反跳痛及肌紧张，移动性浊音阳性，余查体未见明显异常。

入院血常规检查：白细胞1.84×109/L，中性粒细胞绝对值0.99×109/L，淋巴细胞绝对值0.71×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值0，红细胞3.14×1012/L，血红蛋白86 g/L，血小板9×109/L；肝功能：AST 234.8 U/L，ALT 73.9 U/L，GGT 599.0 U/L，ALP 689.0 U/L，ChE 3668 U/L，Alb 28.0 g/L，TBil 48.1 μmol/L；外科综合、甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、抗核抗体、抗线粒体M2型抗体、铜蓝蛋白均正常。全腹CT提示肝脏形态及密度改变，考虑为慢性损伤可能；脾略大；腹腔积液(图1)。肺CT未见明显异常。入院后初步诊断为：慢性肝损伤、全血细胞减少症。给予改善肝功能、抗感染(头孢吡肟)、重组人粒细胞刺激因子提升白细胞、输注血小板治疗的同时监测体温及完善相关检查。

入院后每天发热，最高体温波动于38～39 ℃，偶伴有寒战，大汗，热型为波状热，应用退热药后体温可降至正常。同时完善骨穿刺，行骨髓涂片、骨髓培养等。头孢吡肟抗感染治疗后，体温无下降趋势，白细胞经应用重组粒细胞刺激因子(75 μg/d)3 d后恢复正常水平范围，停用后再次下降，血红蛋白波动于74～104 g/L。丙种球蛋白(10 g/d)联合地塞米松(5 mg/d)连用3 d，间断输注血小板治疗，血小板无明显提升且最低达6×109/L。

骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒细胞颗粒增多，空泡变性，成熟红细胞轻度缗钱样排列(图2)。网织红细胞百分比：3.03%(0.59%～2.07%)。铁代谢：铁3.8 μmol/L(7.8～32.2 μmol/L)，铁蛋白1301.6 μg/L(10～120 μg/L)，促红细胞生成素、维生素B12、叶酸无降低。血小板抗体阴性。C反应蛋白105.53 mg/L(0～3.5 mg/L)，降钙素原正常。抗核抗体：阳性，颗粒型1∶320。EB病毒和巨细胞病毒抗体及核酸阴性。流行性出血热抗体、伤寒凝集试验阴性。血液科会诊：考虑患者血象改变为继发性，不除外其他感染性因素导致。

再次追问患者病史，患者有牛接触史，近期关节有疼痛感，不除外感染布鲁氏菌病，行布鲁氏菌病相关抗体检查，布鲁氏菌病抗体三项：布鲁氏菌病IgG抗体检测阳性；试管凝集试验>1∶400；虎红平板凝集试验阳性，血培养和骨髓培养1周结果回报均为布鲁氏菌属。结合该患者病情明确诊断为布鲁氏杆菌病。应用多西环素(100 mg，2次/d，口服)联合左氧氟沙星(0.2 g，静点，1次/d)，1 d后患者体温恢复正常，3 d后血细胞均有所上升，患者好转出院。回家后患者继续口服多西环素及左氧氟沙星6周，未再出现发热及关节疼痛症状，血常规、肝功能恢复正常(图3、4)，无明显不适。

注：骨髓增生活跃，粒细胞颗粒增多(红色箭头所示)，空泡变性(绿色箭头所示)，成熟红细胞轻度缗钱样排列(黑色箭头所示)。

图2骨髓涂片(瑞氏吉姆萨染色，×1000)

2 讨论

发热、肝损伤合并血象改变病因多种多样，可以由感染、血液系统疾病、风湿结缔组织病、超敏反应等导致，本例患者入院时最初疑似血液系统疾病或严重感染，最终结合流行病学及病原学诊断为布鲁氏菌病。该病急性期患者以长期发热，乏力，多汗，肌肉、关节疼痛和肝、脾、淋巴结肿大为主要表现，慢性期患者多表现为关节损害等[1]。常用的血清学诊断技术主要有试管凝集试验[2]，细菌的分离培养是诊断布鲁氏菌病的“金标准”，但失败率高，对慢性布鲁氏菌病几乎无效[3]。

人感染布鲁氏杆菌后，菌体主要侵入肝、脾、淋巴、骨髓等单核吞噬细胞系统，引起血液系统的变化，常表现为血细胞减少，淋巴细胞、单核细胞相对升高[4]。本例患者白细胞明显减少，淋巴细胞和单核细胞不高，骨髓涂片中可见粒细胞系增生活跃，考虑其白细胞减少并非骨髓抑制所致，可能与粒细胞分布异常及破坏增多所致。近十年来国内外曾报道过布鲁氏杆菌致血小板减少病例[5-7]，最低为1×109/L[5]，且多数因发热伴牙龈出血、皮肤紫癜、关节疼痛等症状而就诊。本例患者血小板最低值为6×109/L，疾病过程中未见皮肤紫癜等相关出血表现，临床上少见。目前布鲁氏杆菌病引起血小板减少可能与下列因素有关：(1)血小板生成减少；(2)血小板破坏增多；(3)脾功能亢进；(4)组织细胞吞噬作用[8]；(5)骨髓肉芽肿性浸润；(6)免疫应答致血小板相关抗体产生[6]。本例患者骨髓涂片中，未见骨髓抑制、肉芽肿性浸润、产板巨核细胞，吞噬细胞易见，血小板抗体阴性，脾略大，说明血小板减少可能与骨髓巨核细胞产血小板功能差或脾功能亢进有关，单次骨穿刺亦不能除外组织细胞吞噬。

对于布鲁氏菌病的治疗，常联合多西环素和氨基糖苷类[9-10]，研究[7]报道对于血小板降低，可应用糖皮质激素联合或不联合丙种球蛋白治疗。本例患者在诊断前应用4代头孢抗感染治疗，在此基础上应用激素联合丙种球蛋白治疗后体温无变化，且血小板无升高。确诊布鲁氏菌病后经多西环素联合左氧氟沙星足量疗程治疗后，白细胞、红细胞及血小板正常，考虑治疗有效。

回顾分析该患者的疾病特点，其因发现肝功能损伤就诊，临床医生因全血细胞减少及发热、乏力、多汗、脾大等不典型临床表现，仔细询问患者相关流行病学史及完善布鲁氏菌病相关检查后确诊布鲁氏菌病。因此，对于临床医生，应提高分析与辨别能力，提升临床思维能力，加强对布鲁氏杆菌病症状复杂多样性的认知，对于不明原因发热、血象下降明显，或者肝损伤的患者，要考虑布鲁氏杆菌病可能。对合并血小板降低的患者，如果经济条件差不能应用丙种球蛋白或有激素应用禁忌，足疗程抗布鲁氏杆菌治疗后效果较好。