胆囊癌外科治疗的争议和体会

（第二军医大学东方肝胆外科医院 胆道四科，上海 200438）

1 胆囊癌的流行病学特点

胆道系统恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，其中胆囊癌最常见[1]。胆囊癌是第六位常见的消化系统恶性肿瘤[1]。近年来我国胆囊癌的发病率呈递增趋势，据流行病学统计资料报道，上海市胆囊和肝外胆道恶性肿瘤的标化发病率，男性为2.0/10万人～3.2/10万人，女性为3.6/10万人～4.5/10万人[2]。与大多数恶性肿瘤相似，胆囊癌的发病率随着年龄的增加而升高，确诊时的平均年龄为65岁[3]。其中女性多发，男女比率约为1:（1.3～3.5）[3-4]。

2 胆囊癌的高危因素

胆囊癌多为黏膜来源的腺癌，其危险因素多与胆囊黏膜的慢性炎症有关。

2.1 胆囊结石

良性胆囊结石和胆囊癌之间存在显著相关性[5]。Piehler和Crichlow[6]对2 000例胆囊癌患者进行回顾性分析发现73.9%伴有胆囊结石。大多数胆囊癌患者有胆囊结石病史，但胆囊结石癌变的发病率仅为0.3%～3.0%[6-8]。Diehl[9]报道：随着胆结石直径的增大，胆囊癌发病率亦随之增加，结石直径超过3 cm时风险增加10倍。

2.2 胆囊息肉

大多数胆囊息肉不会转变为胆囊癌，且大多数胆囊癌也不是由息肉演变而来的[10]。胆囊息肉样病变大于10 mm和病灶快速生长通常与胆囊癌相关，建议手术切除胆囊[8，11]。患者年龄与息肉恶变之间亦存在关联，50岁以上、病灶大于10 mm的胆囊息肉样病变患者恶变的风险大大增加。因此，许多外科医生强烈推荐在这一高危人群中行胆囊切除术[12]。

2.3 瓷化胆囊

瓷化胆囊曾被认为会显著增加胆囊癌的风险，正如Etala在1959年发表的研究中，胆囊钙化患者中胆囊癌发病率为12%～61%[13]。在过去的15年中，越来越多的研究发现与瓷化胆囊相关的胆囊癌发病率其实并不高（仅为5%～6%）[14-15]，但是瓷化胆囊仍然存在恶变风险，但这一风险可能与导致瓷化胆囊的炎症状态有关，而与瓷化胆囊本身无关；鉴于胆囊黏膜炎症是胆囊癌的危险因素，瓷化胆囊仍是胆囊切除术的指征[14]。

3 胆囊癌的临床分期与预后

目前，胆囊癌临床上主要采用美国肿瘤协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）使用的TNM分期系统，其中T描述肿瘤侵犯范围，N描述淋巴结情况，M表示远处转移，随着胆囊癌分期的增加，预后越差[16]。在最新版本的分期系统中，淋巴结转移情况是影响预后的最重要因素[16-17]。Yu等[17]发现一旦出现淋巴结转移，无论T分级如何，3年生存率均明显下降。而根据肿瘤T分期情况总结的术后5年的生存率：T1期为90%，T2期为60%，T3期（穿透浆膜和/或直接侵入肝脏和/或一个邻近器官或结构）为20%～25%，T4期（侵及门静脉或肝动脉主干，或直接侵入两个或更多肝外器官或结构）为＜10%[18]。

4 胆囊癌的外科治疗

胆囊癌恶性程度较高，易侵犯邻近器官，包括肝实质、肝外胆管和肝门部血管，且易通过神经周围组织和区域淋巴结途径发生转移，通常按照肿瘤T分期采取相应的手术方案[19]。单纯胆囊切除术可以彻底治愈T1a期肿瘤；T1b～T3期胆囊癌患者均建议行胆囊床周围非解剖性肝切除术和区域淋巴结清扫。但大范围肝切除和常规胆管切除，并未明显改善患者预后，因此是否需行胆管切除术应根据胆囊管切缘决定，以达到R0切除为标准[20]。肝切除联合胰十二指肠切除术由于并发症发生率和病死率较高，仅在高度选择的患者中进行，且其远期生存获益仍存在争议[21]。

4.1 使用术前肿瘤标志物评估胆囊癌预后

我们回顾性分析行根治性R0和R1切除的390例胆囊癌的病例资料，探索术前联合应用癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）预测胆囊癌预后情况，两项肿瘤标志物直线回归方程式得出的衍生联合变量比单独检测CA19-9或CEA有更高的准确度和特异度[22]。术前血检CEA、CA19-9双阴性组预后最好，中位生存期27.06个月，R0根治率较高（86.1%）；而CEA、CA19-9双阳性组预后最差，中位生存期6.17个月，R0根治率较低（45.1%）。因此，联合应用CEA和CA19-9可以提高胆囊癌患者的预后判断准确性，且临床应用方便，实用性较好。

4.2 术前三维可视化技术有助于精准判断肝脏切除范围

传统的CT、MRI等二维成像无法精确判断门静脉、肝动脉及肝静脉变异以及肿瘤与胆管、血管的立体解剖关系[23]。三维可视化技术可清晰直观地展示上述解剖特点，根据成像情况在术前模拟不同的手术方案，充分暴露肝动脉右前、后支和门静脉右前、右支，使肝切除更加精准且个体化，提高手术的安全性。

4.3 淋巴结清扫及神经廓清范围

淋巴结转移是一项预后不佳的预测因素[17]。在胆囊癌根治性切除术中常规行淋巴结清扫术，清扫范围包括：肝门区、肝十二指肠韧带淋巴结和神经丛（肝十二指肠韧带“骨骼化”）；必要时扩大至腹腔干、肠系膜上动静脉、下腔静脉、腹主动脉周围的淋巴结和神经丛组织。有关早期胆囊癌（T1b期）患者的最佳治疗方案仍存在争议，目前仍缺乏对T1b期胆囊癌患者不同外科治疗方案的随机对照研究。对早期胆囊癌治疗方面的Meta分析发现[24]：在T1b期中高达20%的患者出现淋巴结转移，由于胆囊癌的恶性程度较高，早期易出现血管、淋巴途径转移，且对放化疗均不敏感，另一方面胆囊癌根治性手术的围术期风险基本可控，因此在早期胆囊癌患者中强烈推荐行区域淋巴结清扫术。有文献报道：出现主动脉-腔静脉之间淋巴结转移的患者，预后非常差，临床分类可以归入M1组[25]。我们并不赞成这一观点，因为仅依靠一个淋巴结转移就认定患者无法根治性切除，从而放弃手术治疗，患者及其家属通常很难理解，并且这一结论也并未获得广泛共识[26-27]。

4.4 伴黄疸者不应列为手术绝对禁忌证

黄疸是进展期胆囊癌的重要预测指标，与非黄疸组相比，黄疸组3年生存率明显更差（19%vs50%）[28]。在一篇有关黄疸对胆囊癌预后影响的报道中[29]，R0切除率仅为5%，预后非常差，所有患者均在2年内死亡，平均生存时间为6个月。但值得注意的是5%R0切除率是在所有82例胆囊癌患者中计算出的比例，而不是在行手术切除患者中所占的比例。有研究发现：在非黄疸患者中手术切除率更高（64%～45%），但R0切除率在黄疸组和非黄疸组之间无统计学差异（P＞0.05）[28]。Agarwal等[30]发现黄疸组和非黄疸组患者手术切除率之间无统计学差异（27%vs36%，P＞0.05）。目前随着影像学技术的进步，特别是腹腔镜探查术在胆囊癌手术中的应用，手术切除率有望获得显著性提高，尤其在伴有黄疸的胆囊癌患者中手术切除率提高更为明显[31]。有研究[28，32]发现一些黄疸患者可以从手术中获益，手术组患者的3年生存率为20%，一部分患者的生存时间甚至超过3年和5年，但在未行手术切除的黄疸患者中未获得这样的效果。在我们前期研究中，对行手术切除的胆囊癌患者中进行多因素分析，发现非根治性切除和胆囊颈癌是预后较差的高危因素[33]。

因此，术前黄疸并不是影响预后的独立危险因素，不应作为一项手术禁忌证，伴有黄疸胆囊癌患者提倡术前积极减黄治疗，在一些严格筛选后的术前黄疸患者中仍有希望获得根治性切除，从而获益。由于黄疸可导致一系列全身病理生理学改变，主要包括高胆红素血症、内毒素血症、出血倾向、免疫功能减退等，术后肝功能衰竭风险大，因此术前有效、快速的减黄治疗显得非常重要[34]。常见的术前胆道引流方法包括：外引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和内窥镜胆道引流（endoscopic biliary drainage，EBD）两种。尽管两种方法均可以胆道减压，但是内引流和外引流在病理生理方面存在显著性差别，采用何种引流方式仍存在一定争议[34-35]。根据我们既往的研究经验，与EBD操作存在肠道细菌移位、并发胰腺炎等因素相比，PTCD显得更加简单，且费用较低。但PTCD后胆汁丢失，存在患者营养状况、免疫功能下降等问题[26]。我们推荐行PTCD联合口服胆汁行术前减黄治疗，此方法既有外引流的方便性，又有内引流保持肠肝循环的益处，并且术前PTCD减黄治疗并不会增加术后腹腔感染的发生率[32]。

4.5 不应盲目扩大手术切除范围

尽管进展期胆囊癌行手术切除的效果仍不满意，却是唯一有望治愈的治疗方法[36]。进展期胆囊癌通常侵犯周围脏器，比如：肝脏、横结肠、十二指肠、肝外胆管、肝动脉和门静脉，为了获得根治性切除需行扩大性手术切除。这一手术的并发症发生率和病死率均较高，据报道术后的并发症发生率高达53%，病死率为4%～27%[37]。随着胆道引流和半肝门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）技术的出现，使扩大性半肝切除术，主要是扩大性右半肝切除术更加安全、可行，提高远期存活率。但在胆囊癌患者中行扩大性右半肝切除术虽然有望根治性切除肿瘤病灶，但术后死亡率较高，生存获益仍存在争议[38-39]。有报道在进展期胆囊癌患者中，行扩大性右半肝切除术和保留较多肝实质的局部根治性切除术，两组获得相似的预后效果[40]。虽然胆囊癌侵犯肝门部并不是扩大性右半肝切除术的绝对禁忌证，在一些筛选后的患者中，这一手术可行，且可能获得长期存活；但切缘阳性和肝脏肿瘤复发率相对较高；为了改善手术效果，应采用有效的辅助性治疗[36]。总之，临床上应权衡扩大性手术的利弊，谨慎选择手术适应证，不应盲目扩大手术切除范围，患者获益才是最重要的评价指标。

4.6 意外胆囊癌的再次手术治疗策略和手术时机

一部分胆囊癌患者在胆囊切除期间或之后被偶然发现，这类患者成为意外胆囊癌（incidental gallbladder carcinoma，IGC）[41]。如果在胆囊切除术期间怀疑胆囊癌，则通过术中冷冻活检确认后，然后进行扩大手术切除范围（胆囊癌根治术）。如果胆囊切除术后病理诊断为胆囊癌，这时手术已做，目前多根据肿瘤侵犯深度（T分期）决定再次手术的切除范围[41-42]。然而，很多术后确诊的意外胆囊癌患者并没有进行根治性再次手术，原因很多，包括患者家属担心再次手术的风险而拒绝接受再次手术，医疗条件差或癌症进展无法手术切除等。此外，对于术后发现的意外胆囊癌而言，从胆囊切除术到再次手术的最佳时间间隔目前仍不明确，缺乏相应的循证医学证据[43]。有文献报道延迟时间间隔（超过3个月）再次评估术后意外胆囊癌再手术指征的方法，可以有效规避不必要的剖腹探查，并可以显著性改善再次手术切除患者的总体生存率[44]。但是胆囊癌的恶性程度高，延迟治疗可能会导致肿瘤扩散，从而失去根治性切除的机会。我们近期的一项研究重点关注这一就诊时间间隔与患者预后之间的关系，评估救治时效性与患者预后转归之间的关系[45]。按照救治的时效性分为三组，2周之内组、2周至1个月组和1个月以上组的中位生存时间分别为86.1、26.01和27.43个月；2周之内组患者的累积1、3和5年生存率分别为94.6%、69.6%和41.4%，明显优于其他两组（P=0.003和P=0.001）；2周至1个月组与1个月以上组患者在生存率方面无统计学差异（P=0.850）。我们选择2周作为参考的时间间隔，因为这个时间间隔是放射科医师通常建议用于跟踪未确定结节或发现可疑肿瘤复发的再次复查时间间隔。因此，我们建议患者在初步评估后有望获得根治性切除时，应尽快手术治疗，我们的建议是在2周之内。

4.7 胆囊癌术后的辅助性治疗

对于III期和IV期的进展期胆囊癌患者，肝脏侵犯和外科切缘是进展期胆囊癌患者预后的独立危险因素；根治性切除联合辅助性化疗有可能获得长期存活[46]。近期随着肿瘤免疫治疗的发展，特别是PD-1/PD-L1抑制剂在实体瘤内取得了良好的效果，其在胆囊癌治疗中的临床试验亦在实施当中，有望为胆囊癌的辅助性治疗提供新思路[47]。此外，新辅助治疗可以提高根治性切除的比率，这点也很值的进一步深入研究。

5 结语

多数胆囊癌患者就诊时已处于疾病的进展期，目前唯一可能治愈的方案仍是手术切除。胆囊癌患者中术前黄疸的发生率较高，并不是影响预后的独立危险因素，不应作为一项手术绝对禁忌证，在这类患者中提倡术前积极减黄治疗。随着外科辅助技术的进步，特别是PVE和三维可视技术的发展，胆囊癌切肝范围更加精细化和个体化，从而提高手术的精准性和安全性。