脊柱手术中局部应用万古霉素预防术后手术部位感染研究进展

彭红元 秧茂盛 朱钧 蒲丹

手术部位感染(SSI)是外科医生面临的常见问题之一，其发生率为1.61%～15%[1-2]，尽管不同学者报道的SSI发生率有所不同，但多数学者认为SSI可造成患者住院时间延长、医疗负担增加和死亡率升高等严重后果[3-4]。虽然许多病原菌均可导致脊柱手术后SSI发生，但仍以耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)为最常见。普通头孢类抗生素对上述病原菌治疗效果不佳，而万古霉素却较为有效[5]。Sweet等[6]首次报道，在脊柱手术中局部应用万古霉素可明显降低SSI发生率，且脊柱手术切口内应用万古霉素具有操作简单、价格低廉等优势，逐渐成为研究热点。

1 局部应用万古霉素预防SSI的有效性

万古霉素是一种糖肽类抗生素，主要通过破坏敏感细菌的细胞壁发挥抗菌作用。脊柱手术中局部应用万古霉素，不仅可以在手术部位制造较高药物浓度的环境，而且可以降低药物吸收入血的可能，故具有提高药物抗菌效率和减轻药物不良反应的双重优势[6]。近年来，关于局部使用万古霉素预防SSI的研究逐渐增多。不同类型手术的相关研究均发现，局部应用万古霉素可预防感染[7-13]。O’Neill等[7]在56例脊柱外伤患者的手术部位局部应用1 g万古霉素，发现用药组患者未见SSI发生，而对照组患者感染率为13%，认为局部应用万古霉素能降低脊柱外伤患者术后SSI发生率。Schroeder等[8]及Theologis等[9]将万古霉素局部应用于脊柱退行性病变及脊柱侧弯矫形患者，也取得良好效果。Sweet等[14]进行的动物实验研究也证实，局部应用万古霉素对预防SSI有效。

值得注意的是，局部应用万古霉素对脊柱肿瘤患者的疗效并不确定。Liu等[13]和Mesfin等[15]的比较研究均发现，将万古霉素局部应用于脊柱肿瘤患者未见明显疗效，可能是由于样本量过小导致阳性结果难以出现，也可能是由于脊柱肿瘤患者存在免疫功能低下等情况导致疗效较差。

也有少量研究认为，局部应用万古霉素抗感染对非肿瘤患者无效[16-18]。但主流观点认为，切口内应用万古霉素可减低脊柱SSI发生率，相关的系统综述及荟萃分析也支持这一观点[19-20]。但药物的局部代谢机制尚不明确，有待进一步研究。

2 使用剂量与方法

尽管较多文献已报道万古霉素的局部应用方法，但各文献所报道的使用剂量却存在差异。Okafor等[21]报道万古霉素在脊柱肿瘤患者颈前路手术中的使用剂量为250 mg，而在其他手术部位的使用剂量为1 g。Ghobrial等[22]报道在981例脊柱手术患者中万古霉素使用剂量为1～6 g，平均剂量为1.13 g。Adogwa等[23]回顾1 200例脊柱手术患者，发现万古霉素局部使用剂量为1～7 g，平均剂量为1.4 g。多数临床研究发现，脊柱后路手术患者使用剂量为1 g[1-2,7,10-11,24]或2 g[6,9,25-26]，均可取得良好效果。由此可见，万古霉素使用剂量范围较大，其最低有效剂量、最高安全剂量和局部应用的最适宜剂量以及剂量与手术类型、切口大小之间的关系等均有待进一步研究确定。

不同学者对万古霉素的使用方法也各不相同。Sweet等[6]在术中使用2 g万古霉素，其中1 g万古霉素与骨移植物混合，1 g万古霉素直接喷洒于切口全层，包括骨质及硬膜，结果显示万古霉素局部应用不仅可预防SSI发生，而且未见不良反应。Sono等[25]在骨移植物与器械周围分别加入1 g万古霉素，与对照组相比，用药组感染率明显下降。Gaviola等[26]将2 g万古霉素喷洒于软组织并暴露于骨质，且未采取相关措施以避免药物接触神经及血管，通过多变量分析发现局部使用万古霉素对SSI有预防作用。另有学者采取避免万古霉素与骨质直接接触的使用方法。Godil等[24]和Devin等[27]将万古霉素置于肌肉、筋膜和皮下组织，Theologis等[9]将万古霉素置于筋膜下，Haimoto等[12]将1 g万古霉素置于肌肉筋膜之外，上述方法均取得良好的预防SSI效果。有关局部应用万古霉素的使用方法，目前尚未达成共识。部分学者认为，高浓度万古霉素可能影响骨质融合，故应避免使其与骨移植物接触。虽然不同的使用方法均取得良好效果，但最佳使用方法仍有待研究。

3 不良反应

万古霉素有一定的肾毒性及耳毒性，全身应用时可能导致肾功能及耳功能损伤，且有引发低血压、红人综合征及血栓性静脉炎等风险。但在用于预防脊柱手术切口SSI时，其不良反应罕见，原因可能为万古霉素使用剂量较少，多数研究中万古霉素使用剂量仅为1～2 g。此外，局部使用万古霉素预防SSI时，吸收入血的药物极少[28-29]。Armaghani等[28]对患者伤口局部使用1 g万古霉素并测定其术后血清万古霉素水平，发现术后即时为2.5 μg/mL，术后第1日为1.9 μg/mL，术后第2日为1.1 μg/mL。由于不同时间的血清万古霉素水平均低于药物毒性阈值，故局部应用该药对患者肾功能并无损害，也不影响肾功能衰竭患者透析方案[29]。万古霉素局部不良反应也很罕见，据文献报道主要为无菌性血清肿[22,30]。Ghobrial等[22]在981例切口内使用万古霉素的患者中发现15例患者出现无菌性血清肿症状，并认为导致该症状出现的原因可能为脂肪坏死或局部高浓度万古霉素导致的隐性感染，但同时指出无菌性血清肿与万古霉素的因果关系仍有待进一步研究。

4 潜在风险

4.1 对植骨融合的影响

早在上世纪90年代研究已发现，假关节形成主要是由伤口局部的高浓度抗生素影响骨再生所致，因而局部应用万古霉素是否会影响植骨融合是学者们关注的焦点。一些学者对人成骨细胞等进行体外培养，发现高剂量万古霉素可影响人成骨细胞、成肌细胞和纤维母细胞的活性[31-32]，但动物实验的结果则不同。Shiels等[33]研究发现，单纯局部应用万古霉素可减弱脱钙骨基质(DBM)的促骨质融合能力，而局部应用万古霉素与髂骨移植物的混合物则可恢复DBM的促骨质融合能力，由此认为虽然万古霉素可对骨质融合产生一定影响，但当移植物为自身骨质时，该药物对骨质融合的影响则减小。Ishida等[34]将万古霉素局部应用于大鼠脊柱融合模型，发现8周后高剂量(71.5 mg/kg)组的骨质融合评分、新生骨质量、触诊评分均低于对照组，而低剂量(14.3 mg/kg)组与对照组无明显差异，该结果提示高剂量万古霉素可能影响骨质融合。但Mendoza等[35]将更高剂量(143 mg/kg)的万古霉素用于雌性大鼠脊柱植骨融合术并观察8周，发现用药组与对照组骨质融合评分、融合率和新生骨质量均无明显差异。有关局部应用万古霉素影响植骨融合的动物实验结果并不一致，而局部应用万古霉素影响植骨融合的临床研究结果尚未报道。由于目前研究多为回顾性研究，且这些研究并未对用药组与对照组新生骨质的质和量分别进行比较，故局部应用万古霉素对骨质融合影响的潜在风险仍有待确认。

4.2 对感染菌群的影响

万古霉素对革兰阳性球菌的抗菌作用较强，却不能杀灭革兰阴性菌。有学者认为，术中使用万古霉素粉剂可能会产生选择性压力，改变术后伤口感染的微生物谱，有利于革兰阴性菌定植[25]。一些回顾性研究也证实了该观点，并指出万古霉素导致革兰阴性菌感染率上升，这些革兰阴性菌主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌[10,22,36-37]。此外，Ghobrial等[22]在一项对应用万古霉素粉剂的981例脊柱手术患者的回顾性研究中发现，29.4%的感染是多细菌感染，并认为局部使用万古霉素可导致多细菌感染率增加。但Khanna等[36]的一项回顾性研究则未发现多细菌感染率明显上升。局部应用万古霉素是否会造成局部菌群失调，从而导致多细菌感染率上升，目前尚不明确。但多数研究认为，局部应用万古霉素会导致革兰阴性杆菌感染率上升，革兰阴性杆菌因此成为主要感染菌群。在万古霉素局部应用后的继发感染中，革兰阴性菌值得关注。

局部使用万古霉素是否会导致耐药菌产生也是需要担心的问题之一。当抗生素浓度不能达到最低抑菌浓度(MIC)时，很可能导致耐药菌产生。但Sweet等[6]将2 g万古霉素局部应用于脊柱手术切口，发现局部万古霉素浓度达其MIC的1 000倍，认为局部应用有助于提高万古霉素的抑菌效果。Armaghani等[28]将1 g万古霉素用于脊柱手术患者，发现术后当天、术后1 d 和术后2 d手术切口部位的万古霉素浓度分别为403 μg/mL、251 μg/mL和115 μg/mL，均明显高于万古霉素的MIC。目前研究显示，局部应用万古霉素时的局部药物浓度明显高于其MIC。一些样本量较大的回顾性研究也指出，局部应用万古霉素并不会导致耐药菌产生。Khanna等[36]对4 875例脊柱手术患者进行回顾性研究，发现局部应用万古霉素并不增加其耐药菌产生的可能性。Chotai等[37]将1 g万古霉素分别用于1 215例脊柱手术患者，随访发现感染病例中并无万古霉素耐药菌感染患者，因此认为局部应用万古霉素不会导致耐药菌株产生。目前尚无证据表明，局部应用万古霉素在预防脊柱手术后SSI过程中会增加万古霉素耐药菌的产生。

5 结语

近年有关万古霉素局部应用的文献逐渐增多，主流观点认为该方法能有效降低脊柱手术后SSI的发生率。脊柱手术中局部应用万古霉素不但具有操作简单、价格低廉的优点，可提高手术部位的药物浓度，增强抗感染效果，而且该方法会使血液中的万古霉素浓度处于极低水平，可有效避免全身应用万古霉素所致的不良反应。局部应用万古霉素的使用方法及剂量尚不统一，常用剂量为1～2 g，使用方法可分为接触植骨与不接触植骨两类。部分学者认为，万古霉素可能对植骨融合造成影响，应当避免接触骨移植物。基础实验与动物实验研究均认为，高浓度万古霉素有影响植骨融合的潜在风险。临床研究中万古霉素使用剂量不大，目前尚无万古霉素局部应用导致假关节形成的报道，但仍需开展进一步高质量的对照研究以排除其风险。随着研究样本进一步增加，局部应用万古霉素对感染菌群的影响将进一步明确，其最佳使用方法及剂量也会得到进一步确认。