原发性宫颈髓系肉瘤2例报告

安存莲 骆秀花

甘肃省武威肿瘤医院，甘肃 武威733000

例1，患者，女，46 岁，2017 年8 月7 日因月经后阴道不规则少量流血2 月入院，无腹痛、发热、乏力、消瘦，二便正常。入院查体一般情况良好，生命体征平稳，浅表淋巴结无肿大。妇科检查：宫颈左上唇肿物，3.0cm×2.5cm，质硬，表面糜烂，触血，下唇光滑，子宫附件无异常。TCT、HPV 检测无异常。肿物活检示：宫颈组织重度慢性炎症伴糜烂，并淋巴组织增殖性改变。免疫组化：CD3 部分（+）、CD5 部分（+）、CD20 部分（+）、CD10 散在（+）、Vimentin（+）、LCA（+）、Ki-67 40%（+）、CD79、CD23、CyclinD1、CD68、、CKP、syn 均（-）。血、尿常规、生化、凝功等均正常。入院后行宫颈锥切术，术中肉眼全部切除肿块。术后病检：倾向于淋巴造血组织来源的肿瘤性病变。免疫组化：CD3 散在（+）、CD5 散在（+），CD56、syn、cgA、CD20、CD79、desmin、MyoD1、S100 均（-）。术后11 天查宫颈左上唇肿物再现，3.0cm×3.0cm，质地稍硬，表面糜烂。锥切切片于2017 年9 月3日经北京协和医院血液病医院会诊示：异性细胞弥漫性增生，胞体大，胞浆中等量或较丰富，胞核椭圆形或略不规则，核染色质偏细。免疫组化：CD43（+）、CD117较多（+）、Mpo 少部分（+）、lysozyme 部分（+）、Ki-6750%（+）、CD34（+）、Pax-5、CD7、TdT、CD2 均（-）。提示：造血系统恶性肿瘤，符合髓系肉瘤。后在北京市临床医学研究所淋巴瘤研究中心复诊示：宫颈黏膜下见弥漫性淋巴样细胞浸润，细胞中等大，核圆形、卵圆形，部分扭曲，核染色质细腻，可见中位小核仁，核分裂相易见，可见少数残留的淋巴滤泡。免疫组化：MPO（+）、CD68 部分（+）、CD163 部分（+）、CD123 部分（+）、CD15（+）、CD43（+）、CD117（+）、CD34（+）、Pax-5（+）、Ki-67＞50%（+）、CD7、CD3、CD20、TdT 均（-）。病理诊断：髓系肉瘤。经患者要求转至天津医科大学诊治，骨髓穿刺及血RT 均正常。采用DA 方案［柔红霉素45mg/（m2·d），d1-3；阿糖胞苷100mg/（m2·d），d1-7］静脉化疗2 次，宫颈肿物缩小后，于2017 年11 月6 日行子宫广泛切除及盆腔淋巴结清扫术。病理检查示：宫颈12 点-5 点处见不规则稍外突性肿物，约2.0cm×0.5cm×0.5cm，切面灰白、灰褐色，质软细腻，侵及宫颈全层、宫颈峡部及宫颈穹隆，脉管内未见瘤栓，盆腔淋巴结未见转移，免疫组化：Lysozyme（+）、CD43（+）、CD117（+）、CD34（+）、CD99（+）、MPO 部分（+）、Ki-67 50%（+）、index 约50%（+）、CD68、TdT、CD20、Pax-5、CD3、CD7 均（-），病理诊断：宫颈髓系肉瘤。手术后继续以DA 方案化疗4 次。现无复发，定期随访。

例2，患者，女，48 岁，因阴道不规则流血4 月，于2017 年10 月9 日入院。一般情况尚好，生命体征平稳。妇科检查：外阴正常，阴道前穹隆消失，余穹隆变浅，宫颈边缘尚可辨认，宫颈后唇肿物向管腔膨大增生，约5.0cm×4.0cm，质硬，组织糟脆灰白，宫旁韧带增厚，活动欠佳，子宫增大如孕40 天大小，质地中等。彩超示：宫体后壁3.9cm×3.2cm 肌瘤，宫颈后唇5.6cm×3.7cm低回声。盆腔增强MRI 示：宫颈管明显增粗，管内见7.16cm×4.5cm 大小肿物。子宫内膜受累；阴道上1/3 受累，宫旁间隙欠清，可见多发肿大淋巴结影，双髂血管旁多发淋巴结增大。肿瘤标记物：鳞状细胞癌抗原（SCC）5.35mg/mL，癌胚抗原（CEA）1.87ng/mL。宫颈活检：多考虑未分化癌。免疫组化：Ki-67 60%（+）、H-CK、CEA、P40、CK5/6、P16、CD56、cgA 均（-）。肝胆脾胰肾及双肺、纵隔未见异常。血常规、生化、凝功等均正常。考虑诊断：宫颈癌（未分化型）。行子宫动脉介入化疗（顺铂40mg，长春新碱2mg）及TP 方案（紫杉醇135mg/m2，d1，顺铂70mg/m2，d1）静脉化疗一次，但肿瘤无明显变化，于2017 年12 月7 日行手术。术中见子宫6.0cm×6.0cm×5.0cm，后壁肌瘤4.0cm×3.0cm，宫颈膨大，质硬，直径约6.0cm，双侧附件无异常，右侧闭孔窝有一约直径3.0cm 肿大淋巴结，质硬固定，左侧闭孔窝有一4.0cm肿大淋巴结，质硬固定，左宫旁及输尿管受侵，尿管上段扩张1.0cm，遂行肿瘤细胞减灭术（子宫全切、双附件切除、肿大淋巴结取检术）。术后病检示：瘤组织侵及宫颈管壁外膜层，淋巴管内见癌栓，血管内未见，阴道残端肿瘤组织残留，双侧卵巢及输卵管未见异常，左盆腔淋巴结1/9，右盆腔淋巴结1/4。免疫组化：LCA（+）、P16（+）、CD68（+）、CD117（+）、CK5/6、CKP、Pax-5、TdT、CD3、CD20、CD15、CD34 均（-），多考虑粒细胞肉瘤。北京友谊医院会诊示：宫颈全层可见异型淋巴样细胞弥漫浸润，细胞中等大，胞浆淡染，核圆形及不规则形，染色质细腻，偶见小核仁，核分裂相易见。免疫组化：MPO（+）、P16 散在（+）、CD68-/+、CD45（+）、CD99（+）、Ki-67 40%（+）、CD117（+），CD3、CD20、CK5/6、CD16、TdT、CDT、Pax-5、CD34 均（-）。考虑宫颈髓系肉瘤。后转血液病科诊治，查血常规及骨髓穿刺均正常，以MA 方案（米托蒽醌10mg，d1-3，阿糖胞苷240mg，d1-7）静脉化疗4 个周期，但因肿瘤肺转移，放弃治疗后死亡。

髓系肉瘤（myeloid sarcoma，MS）因富含髓过氧化物酶使部分肿瘤切面呈绿色，又名绿色瘤。1811 年Burns 首次报道，1904 年Dock 和Warthin 将其和白血病联系起来，1988 年Darvey 提出髓外髓系肿瘤（extramedullary myeloid tumor，EMT）的概念，2001 年WHO颁布的髓系肿瘤的多个分类中，将该病正式命名为髓系肉瘤［1］。包括非白血病性MS 和白血病性MS。是由髓系来源的不成熟细胞在髓外大量增生或浸润所形成的实体肿瘤，是急性髓细胞性白血病的一种髓外表现。发病率低，临床罕见，但发病年龄及部位广泛，可发生于任何年龄组，身体各个组织和器官［2］。

与病变部位、范围以及是否伴有骨髓增殖性疾病等因素密切相关。白血病性MS 在局部病变同时，还可表现发热、贫血、出血、肝脾肿大、骨痛、淋巴结肿大、胸骨压痛等症状。非白血病性MS 仅表现为局部肿块形成，并伴发病部位浸润压迫症状，如：胸痛、骨痛、鼻塞、声音嘶哑、耳道肿胀、听力下降、眼球突出伴复视、头痛、恶呕、椎管内压迫平面以下感觉减退或过敏、阴道出血、浆膜腔积液、消化道出血、腹痛、腹泻、便秘等。本篇2 例患者均表现为阴道的不规则少量流血，无其他特征性表现。

组织病理及免疫组化特征。瘤体为实质性，无明显的界限和包膜，外观呈肉瘤表现，鱼肉状、质地细嫩，切面呈灰白、灰粉或灰绿色，未见出血坏死。呈现绿色是因为含髓过氧化物酶的缘故，暴露于空气则很快消失，浸入双氧水中可使绿色重新出现，故肉瘤肉眼观不一定都是绿色。镜下观肿瘤细胞呈弥漫性、浸润性生长并破坏周围组织。细胞形态一致，由弥漫成片的小至中等大的圆形或卵圆形细胞组成，常成单行列兵式排列。核呈圆形、椭圆形或不规则形，核膜薄，核分裂相易见，可见“星空”现象。染色质细致，粉尖状，可见小核仁，胞质少，嗜酸性，部分区域可见散在的嗜酸性粒细胞［2］。

免疫表型方面，肿瘤细胞多表达髓系相关抗原，如MPO、CD43、CD68、CD117、溶菌酶、CD15、CD34、CD99等，而对T、B 淋巴系标志的CD3、CD20、CD79a 几乎均不表达［3，4］。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是诊断MS 敏感度和特异度最高的标志物，阳性率高达77%～97%，表达于粒细胞分化的各个阶段［5］。本篇2 例病人在病理形态学上均表现为宫颈黏膜或全层可见异型淋巴样细胞弥漫浸润，细胞中等大，胞浆淡染，核圆形及不规则形，染色质细腻，可见小核仁，核分裂相易见。免疫组化也符合髓系肉瘤的特征：MPO（+）、CD68-/+、CD15（+）、CD99（+）、CD117（+），CD43（+）、CD3、CD20、TdT、CDT、Pax-5、均（-），例1 中CD34（+），例2 中CD34（-）。

白血病性MS 存在明确恶性血液病史，较易诊断。而非白血病性MS 诊断比较困难，误诊率高。除了症状、体征外，髓系肉瘤的组织病理和免疫组化特征是诊断该病的重要依据。对于病理医生来说，抓住肿瘤组织细胞的形态学特点及细微的变化，能想到MS，再选取必要的免疫标记抗原就显得尤为重要。病理诊断中见到圆形、卵圆形或不规则形细胞核，体积中等大小的细胞，免疫组织对淋巴B 细胞和T 细胞表达不理想时，就应该考虑髓系肉瘤的可能［2］。当镜下出现弥漫分布而且瘤细胞相对大小一致，并见有异型性的淋巴样细胞时，要考虑粒细胞肉瘤的可能性，及时做免疫组化确诊。肿瘤组织出现不同程度嗜酸性粒细胞时，对诊断本病也有帮助［6］。对于一种未知起源的肿瘤，当瘤细胞出现CD43（+），而CD3（-）时，应立即考虑为髓系肉瘤，并进一步加做MPO、溶菌酶、CD68 来分析。另外在选取免疫标记时，最好能一种相关抗原做至少2 种以上的标记，这样才能相互结合，更有利于诊断［7］。骨髓、组织流式细胞学检查会弥补病理学的局限性。MRI、PET-CT 等对早期发现MS 和评估肿瘤负荷具有重要价值。鉴别诊断方面，仅靠细胞形态学易与分化差的弥漫大B 细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）混淆。另外，也需与非造血系统的小圆细胞恶性肿瘤，如原始神经外胚层瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤等，以及未分化癌和黑色素瘤相鉴别。宫颈部位的在选取免疫指标时应与慢性宫颈炎、恶性淋巴瘤、小细胞癌、原始神经外胚瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、未分化肿瘤等相鉴别［7］。

本篇报道的2 例患者，均出现首次的误诊。例1 在宫颈组织活检时初诊为慢性炎症，已发现有淋巴细胞的增殖性改变，但免疫组化没有向髓系肉瘤方面考虑，宫颈锥切组织病检后，倾向于淋巴造血组织来源的肿瘤性病变，经外送会诊确诊。因病灶局限于宫颈，周围无扩散转移，经后期积极的治疗，目前尚好。例2 病变较晚，病灶已向周围扩散，累及盆腔、输尿管、髂血管旁淋巴，首次活检误诊为未分化型宫颈癌，予以TP 方案（紫杉醇135mg/m2，d1，顺铂70mg/m2，d1）新辅助化疗无效，虽术后明确诊断，给予相应的化疗，仍预后极差。

因发病率低，治疗方面，目前尚未形成规范性的指南或专家共识。现大多数学者认为，临床仍需采用联合化疗+手术切除+局部放疗+骨髓移植的全身性综合治疗为佳。其中化疗一线方案，首选AML 的DA（柔红霉素90mg/（m2·d），d1-3，阿糖胞苷200mg/（m2·d），d1-7）治疗方案。另外，也有报道，应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼靶向治疗后获完全缓解，提示髓系基因BCR/ABL、FLT3-ITD 及FIP1L1-PDGFRA 等表达阳性的MS 还可以考虑靶向治疗。

MS 预后差，生存期与是否治疗，是否进展为白血病相关，平均生存期为2.5～23 个月［8］。原发性病变，虽最终大多数会进展为AML，若早期系统性治疗，可延缓进展时间，生存期会明显长于白血病性MS。伴发AML，且为复杂性染色体核型者，预后极差，生存期短［9］。

综上所述，髓系肉瘤是临床相对罕见的肿瘤，与AML 密切相关，预后差，原发性MS 误诊率又极高，其病理变化及治疗等尚待进一步的临床观察和研究。本文通过2 例原发病例报道及相关文献复习，意在加强对MS 的认识，能早发现早诊断早治疗，尽量延长患者的生存时间。