张欣怡 夏明明
绞股蓝(GynostemmaPentaphyllum(Thunb.) Makino)属葫芦科草本植物,又称七叶胆、小苦药、天堂草、遍地生根、五叶参或七叶参。绞股蓝首次记载于朱橚编纂的《救荒本草》中,作为一种饥荒时的野菜使用[1]。李时珍在《本草纲目》记载绞股蓝有“治疮疖、虫咬、凉血解毒、利小便”等疗效,第一次对绞股蓝的药用价值进行了明确阐述[2]。绞股蓝中主要含有皂苷类、黄酮类、多糖、氨基酸、有机酸、生物碱及多种微量元素等成分[3]。中药绞股蓝常以全草或根茎入药,其味苦、甘,性寒,归肺、脾、肾经,有化痰止咳、益气健脾、生津止渴和化浊降脂等作用。绞股蓝在临床上用于调节血糖、降血脂、抗肿瘤、改善记忆、抗氧化、延缓衰老、抗缺血缺氧和抗血栓等[4]。
高脂血症(HLP)是指血清中胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低的脂代谢紊乱综合征[5]。中医没有明确的高脂血症病名,但其与“痰饮”“肥胖”“血瘀”等疾病有一定的联系[6]。高脂血症主要表现为黄色瘤、眼底改变和动脉粥样硬化,继而引起体内其他物质的代谢紊乱,严重者会继发心肌梗死、脑缺血和脑梗死等心脑血管疾病。高脂血症在各个年龄段均可发生,主要集中于中老年人,但由于饮食等原因,发病年龄日趋下降,患病率逐年递增,目前总患病率达40%以上[5]。
目前,西医对于高脂血症多采用单靶点药物治疗,由于病因复杂,在治疗时有一定的局限性,且不良作用多[7]。绞股蓝有良好的降血脂作用,不良作用少,临床常与西药联合,或与其他降脂中药制成复方治疗高脂血症,疗效显著。本文将探讨绞股蓝对于高脂血症的疗效及其相关化学成分的降血脂机制。
1.1 绞股蓝及其复方制剂 徐洪[8]将100例高脂血症患者随机分成2组,分别给予普伐他汀片10~20 mg,1次/d;绞股蓝复方制剂10~20 mg,2次/d,治疗时间为30 d,结果显示普伐他汀组显效20例,有效20例,无效10例,其中10例出现胃肠功能紊乱等不良反应;绞股蓝组显效35例,有效11例,无效4例,4例出现不良反应(均P<0.05)。表明绞股蓝复方降血脂的疗效明显,安全性高,不良作用小。李水刚[9]将48例高血脂患者随机分为原剂量组和提高剂量组,均服用绞股蓝总苷胶囊,原剂量组每次1粒,提高剂量组每次4粒。结果显示原剂量组临床控制7例,显效4例,有效4例,无效9例;提高剂量组临床控制12例,显效6例,有效4例,无效2例,有效率达91.7%,明显大于原剂量组,同时结果显示血清中TC、TG等指标的下降程度大于原剂量组(均P<0.05)。提示绞股蓝的降血脂作用呈剂量依赖性。彭世志等[10]对55例高脂血症患者采用绞股蓝茎草泡饮治疗,连续给药3个月。结果显示TG、TC等指标有明显改善(P<0.01),同时头晕、胸闷、肢麻等情况有明显好转。提示绞股蓝在降低血脂的同时,对伴随症状也有较好的缓解作用。
1.2 绞股蓝联合西药 石敏等[11]对高脂血症合并有糖尿病的患者进行分组给药治疗,对照组给予盐酸二甲双胍和阿托伐他汀钙片,研究组在此基础上予以绞股蓝粉末吞服,连续治疗8周。结果显示研究组TG、TC和LDL-C水平低于对照组,HDL-C高于对照组,空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平低于对照组(均P<0.05)。表明绞股蓝联合西药与西药单独治疗相比,具有更显著的治疗效果。白清等[12]将高脂血症大鼠分为单药给药组和联合给药组,单药给药组分别给予绞股蓝150 mg/kg和非诺贝特30 mg/kg灌胃治疗,联合给药组给予绞股蓝150 mg/kg联合非诺贝特30 mg/kg灌胃治疗。一天灌胃1次,连续给药6周;结果显示联合组TC、TG和LDL-C的下降水平明显大于单药治疗组,HDL-C显著升高,联合组载脂蛋白ApoA增高,ApoB降低(均P<0.05)。提示联合给药的降血脂疗效明显优于单药治疗。禹振霞[13]将36例以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症患者随机分成对照组和治疗组,对照组应用辛伐他汀片20 mg,每晚服用1次;治疗组应用绞股蓝总苷片1片/次,阿昔莫司胶囊1粒/d,3次/d,3个月后随访。结果显示治疗组三酰甘油水平低于对照组(P<0.05)。提示对于以三酰甘油升高为主的混合型高脂血症患者,应用绞股蓝总苷片联合阿昔莫司治疗有较好的临床疗效。
2.1 皂苷类 绞股蓝皂苷是绞股蓝发挥降血脂作用的主要成分,其皂苷类型多为达玛烷型,苷元部分主要是达玛烷型四环三萜类,依据其化学结构的不同,可分为17类。迄今为止,已发现200余种明确结构的绞股蓝皂苷[14]。Jianhui Su等[15]通过实验发现,在胆固醇胶束中掺入绞股蓝皂苷之后,胆固醇胶束溶解度呈剂量依赖性降低。Su使用透射电子显微镜观察到加入绞股蓝皂苷后,增大了胶束的粒径,破坏了胶束的规则结构,胆固醇脱离胶束与皂苷形成复合物,从而降低肠道对胆固醇的吸收;同时,皂苷类成分通过与胰脂肪酶(PL)的非催化位点结合,非竞争性抑制PL活性,进而减少与脂质底物的亲和力,最终达到降血脂的作用。汪巍[16]通过实验发现,绞股蓝总皂苷的母核结构与体内内源性胆汁酸的母核结构非常相似,能激活肝脏上的胆汁酸受体FXR,使核受体SHP的表达下降,减少与肝核受体Lrh1和Hnf4a的结合,上调胆汁酸合成的关键酶CYP8B1和CYP7A1,促进胆汁酸的合成与分泌,进而促进脂质代谢,最终起到降血脂的作用。马菲菲[17]
对高脂血症大鼠给予绞股蓝总皂苷(250 mg/kg·d-1)灌胃治疗,连续1周后,对肝脏相关免疫基因进行检测,结果发现Ngf、IL18和Cd4基因显著上调后下降,Vnn1、Ephx1和Mtor基因先下降后上调。提示绞股蓝皂苷对于肝脏免疫相关基因的调控可能是降血脂的机制之一。毛雨葳[18]研究绞股蓝皂苷对于体外肝HepG2细胞的降脂作用。结果发现,绞股蓝皂苷的水解产物SL-1和SL-2能显著降低细胞中TG、TC的含量,其中100 μg/ml的绞股蓝皂苷降脂作用最强,SL-1对TG、TC的清除率达54.8%、52.7%;SL-2对TG、TC的清除率达78.3%、80.2%(均P<0.01);同时能有效降低LDL的含量,升高HDL的含量,从而缓解细胞中脂质的堆积现象。
2.2 黄酮类 黄酮在绞股蓝中占比2%~8%,根据绞股蓝的品种产地和提取工艺的不同,含量差异较大[19,20]。目前已发现绞股蓝黄酮含有槲皮素、商陆苷、山奈酚、芦丁和异鼠李素等物质[3]。其中芦丁、槲皮素和山奈酚在降血脂方面发挥了较大的作用。芦丁又称为芸香苷、维生素P,主要有抗炎、抗病毒等作用。在临床上主要用于防治脑溢血、高血压、急性出血性肾炎及紫癜等多种出血性疾病。Inwook Choi等[21]在研究中发现芦丁能抑制过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPARγ)和CCAAT/增强子结合蛋白-α(C/EBPα)等成脂转录因子的表达,降低3-磷酸甘油脱氢酶的活性,从而抑制脂肪前体细胞和肝细胞等的成脂过程。Yuan Xiaoxue等[22]通过实验发现芦丁能与去乙酰化酶1(Sirt1)结合,稳定Sirt1,提高Sirt1活性,进而提高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(Pgc1α)活性,调节线粒体转录因子Tfam的活性,从而增加小鼠棕色脂肪组织中线粒体的数量和解偶联蛋白1(UCP 1)的活性,使大量脂肪通过热量形式消耗,从而减轻体内脂质堆积,促进血浆中过多的脂质的清除。Mingming Gao等[23]发现芦丁能抑制巨噬细胞TNFα的生成,下调巨噬细胞炎症关键基因(包括Ifnγ、Il1β、Il6等)的转录,从而抑制炎症反应。慢性炎症在代谢紊乱中起到了至关重要的作用,有研究发现炎症是引起肥胖的关键因素[24],提示对于一些慢性炎症引起的脂肪代谢紊乱,芦丁有较好的调节作用。槲皮素是绞股蓝黄酮的主要成分之一。张才科等[25]对高脂模型小鼠分别给予浓度为0.05 g/kg和0.1 g/kg的槲皮素,饲养9周后发现小鼠血清TC、TG和LDL-C水平显著降低,HDL-C增高,且高剂量组对脂质代谢的缓解作用低于低剂量组(均P<0.05)。提示槲皮素的降血脂效果并不会随着浓度升高而增加。张敏[26]经研究得出槲皮素可能通过上调组织中LDLR在基因水平和蛋白水平的表达,促进LDL-C的摄取;同时上调肝受体LXRα在转录水平和蛋白水平的表达,促进ATP结合盒转运体A1、G1(ABCA1、ABCG1)的表达,提高CYP7A1的活性,进而促进胆固醇的外排,促进胆固醇向胆汁酸转化。山奈酚是一种天然的黄酮类化合物,现已证明其有良好的降血脂作用。Varshney Ritu等[27]发现山奈酚能通过AMPK/mTOR途径诱导细胞自噬,通过自噬作用消除细胞内质网应激与脂质积累。此外,山奈酚同样能抑制PPARγ和C/EBPα等成脂转录因子,及其他与脂质积累相关的mRNA和蛋白的表达,同时研究发现山奈酚与PPAR受体的亲和力较高,可能通过与PPAR受体结合并激活,刺激脂肪细胞的脂肪酸氧化,最终降低脂质含量[28]。
2.3 多糖类 多糖是绞股蓝的主要成分之一,主要存在于绞股蓝的茎和叶中,占比在3%~6%,叶中多糖含量较高[29]。杜小燕等[30]通过建立2型糖尿病小鼠模型实验,发现绞股蓝多糖给药后,能明显降低模型小鼠的TG、TC和LDL的含量,升高HDL的含量(均P<0.05),对血脂有一定的调节作用,并与浓度相关。You Lv等[31]通过实验研究得出绞股蓝多糖是一种杂多糖,由甘露糖、葡萄糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿拉伯糖等组成。植物杂多糖有良好的调节脂类代谢的作用,部分杂多糖能调节脂肪代谢相关基因的表达,可能通过降低胰岛素抵抗作用达到调节脂肪代谢的目的[32],其具体降血脂机制有待深入探究。
2.4 氨基酸 研究表明[33],绞股蓝全草中含有18种氨基酸,包括8种人体必需氨基酸,其含量约占10%。其中亮氨酸对于脂肪代谢有一定的调节作用,可能通过以下机制:一是亮氨酸能降低脂肪酸合成与转运相关蛋白的活性,进而抑制脂肪酸的合成;二是调节Sirt1的表达,Sirt1能调节Pgc1α,抑制PPARγ,促进脂肪酸氧化分解;三是刺激胰高血糖素样肽1(GLP-1)的分泌;四是促进UCP基因的表达[34]。由于亮氨酸在绞股蓝中含量相对较低,不作为降血脂的主要成分考虑。
2.5 其他 除上述成分外,绞股蓝中还含有维生素、无机元素和有机酸等成分,这些成分对于血脂的调节作用并不显著,在此不多作赘述。
绞股蓝分布广泛,在亚热带地区多见,我国绞股蓝主产于陕西和福建。作为一味传统中药材,绞股蓝对于临床多种疾病都有良好的治疗效果,经过大量临床研究表明,绞股蓝对人体几乎无毒副作用。现代药理研究证实,绞股蓝的多种成分对于高脂血症具有很好的临床疗效,其降血脂机制可能与抑制脂肪转运蛋白活性、下调成脂转录因子或增强棕色脂肪组织活性等有关,这为治疗高脂血症提供了更多的临床思路。除了作为中药应用于临床,绞股蓝在食品领域也有涉及,如绞股蓝茶饮和绞股蓝补肾酒,具有良好的强身保健作用[35]。但目前对绞股蓝的临床应用并不普遍,对于其相关药理作用的具体机制尚不明确,需深入研究,为绞股蓝及其成分制剂的提取与应用提供新的理论依据。