药物性肝损伤与慢性肝病急性加重相关性的临床研究

卢俊竹?陈广成?陈慧?刘思齐?詹俊

【摘要】目的 比較不同诱因所致慢性肝病急性加重（AE-CLD）的临床特征及其对预后的影响，分析药物性肝损伤（药肝）诱发AE-CLD的药物类型分布。方法 收集AE-CLD患者病例资料并随访3个月内的全因死亡率，进行观察性的临床研究。结果 共收集301例AE-CLD患者，年龄（49.7±12.8）岁，男性患者235例（78.1%），慢性肝病基础以乙型肝炎、酒精性肝病为主（共占79.1%）。其中，药肝诱因组66例（药肝组，占21.9%），非药肝诱因组235例（非药肝组，占78.1%）。药肝组总胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆固醇、总胆汁酸、进展为慢性肝病加急性肝衰竭比例均高于非药肝组，且凝血功能更差，以上差异均有统计学意义（P均< 0.05）。随访所有患者住院时间以及28 d、90 d的全因死亡率，提示药肝组均高于非药肝组，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。药肝组中，肝损伤药物类型主要为中草药（占33.3%）、解热镇痛药（占31.8%），余为抗菌药物、调脂药、其他或未明药物。结论 药肝与非药肝因素所致AE-CLD的临床特征有所差异;与非药肝因素相比，药肝诱发AE-CLD的患者住院时间更长、短期病死率更高、预后更差;药肝诱发AE-CLD的药物以中草药、解热镇痛药、抗菌药物及调脂药为主。

【关键词】慢性肝病急性加重;药物性肝损伤;临床特征;预后

Correlation between drug-induced liver injury and acute exacerbation of chronic liver disease： a clinical study of 301 cases Lu Junzhu， Chen Guangcheng， Chen Hui， Liu Siqi， Zhan Jun. Department of Gastroenterology， Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

Corresponding author， Zhan Jun， E-mail： zjds663@ 163. com

【Abstract】Objective To compare the clinical features of acute exacerbation of chronic liver disease （AE-CLD） caused by different inducements and their influence on clinical prognosis， and to analyze the drug distribution of AE-CLD caused by drug-induced liver injury（DILI）.  Methods In this observational clinical trial， clinical data of AE-CLD patients were collected. All-cause mortality rate was followed up within 3 months.  Results A total of 301 AE-CLD patients were collected in this study， aged （49.7±12.8） years old on average， 235 male （78.1%） and 66 female （21.9%）. Chronic liver diseases mainly consisted of hepatitis B and alcoholic liver diseases （79.1%）. All patients were divided into the DILI group （n = 66， 21.9%） and non-DILI group （n = 235， 78.1%）. As for the clinical features， the levels of total bilirubin， aspartate transaminase （AST）， alamine aminotransferase （ALT）， alkaline phosphatase， γ-glutamyltransferase， total cholesterol， total bile acid and the proportion of progression to acute-on-chronic liver failure （ACLF） in the the DILI group were significantly higher than those the non-DILI group （all P < 0.05）. The coagulation function in the DILI group was worse than that in the non-DILI group （P < 0.05）. The length of hospital stay， 28-d and 90-d all-cause mortality rates in the DILI group were significantly higher compared with those in the non-DILI group （all P < 0.05）. In the DILI group， the types of drugs for liver injury mainly included Chinese herbal medicines （33.3%）， antipyretic and analgesic drugs （31.8%）， and the remaining drugs were antibiotics， lipid-lowering drugs or other unknown drugs.  Conclusions The clinical features of AE-CLD caused by DILI and non-DILI factors differ. Compared with non-DILI factors， patients with AE-CLD induced by DILI factors have longer length of hospital stay， higher short-term mortality rate and worse clinical prognosis. The drugs that induce AE-CLD primarily include Chinese herbal medicine， antipyretic analgesics， antibiotics and lipid-lowering drugs.

【Key words】Acute exacerbation of chronic liver disease;Drug-induced liver injury;

Clinical feature;Prognosis

慢性肝病急性加重（AE-CLD）是指在慢性肝脏疾病基础上由于不同类型的诱因打击导致肝功能发生急性损伤，若损伤严重甚至可引起慢加急性肝衰竭（ACLF）。AE-CLD是临床常见的肝损伤类型，发病率高，如不及时识别并治疗，一旦进展为ACLF，后果嚴重，短期死亡率高[1]。其中药物性肝损伤（药肝）是AE-CLD的常见诱因，但临床医师普遍对药肝在AE-CLD发生发展中的作用认识不足，极易被漏诊，甚至因未能及时停用相关肝损伤药物而导致ACLF。因此，本研究通过收集临床病例资料进行观察性研究，比较不同诱因所致AE-CLD的临床特征及其对预后的影响，分析药肝诱发AE-CLD的药物类型分布特点，提高临床医师对药肝加重慢性肝病的重视，以期预防或减少因药肝所致AE-CLD的发生，并为临床诊治AE-CLD提供参考依据。

对象与方法

一、研究对象

中山大学孙逸仙纪念医院消化内科于2013年7月1日至2018年6月30日5年间收治AE-CLD患者共301例。纳入标准：①年龄18 ～ 80岁;②有慢性肝病基础（各种原因所致慢性肝炎或代偿期肝硬化）;③此次入院前1个月内有急性加重表现[Child-Pugh分级为B ～ C级、ALT > 5倍正常值上限（ULN）或出现食管胃底静脉曲张破裂出血][2-4]。排除标准：①合并恶性肿瘤;②合并严重的心肺肾脑疾病等;③妊娠期妇女。

二、研究方法

1. 初步筛查

登录医院电子病历系统，对所有在2013年7月1日至2018年6月30日于中山大学孙逸仙纪念医院消化内科住院治疗且出院主要诊断为“慢性肝炎/病”“肝硬化”“肝衰竭”“重型肝炎”及“药物性肝损害/伤”“药物性肝病/炎”的患者进行初步筛选，根据纳入标准和排除标准入选符合条件的AE-CLD患者。

2. 查找资料

通过医院信息查询系统查找入选研究患者的年龄、性别、住院时间、慢性肝病基础、急性肝损伤诱发因素、是否达到ACLF标准、相关的实验室检查结果以及并发症类型等资料。

3. 随 访

电话随访所有符合条件入选患者28 d、90 d的全因死亡。

4. 分 组

按急性加重诱因的不同，将AE-CLD分为药肝组（RUCAM≥3分）及非药肝组（RUCAM < 3分），比较其临床特征及预后，并分析药肝组的药物类型分布特点。

三、统计学处理

采用SPSS 19.0进行统计学分析，对计量资料先进行正态性检验，如服从正态分布，以表示，组间比较采用独立样本t检验;如不服从正态分布，以中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、AE-CLD患者的基本情况分布

301例AE-CLD患者中，以中老年男性为主，年龄（49.7±12.8）岁，男性占78.1%;而在慢性肝病基础方面，以乙型肝炎（乙肝）最为常见，占比高达56.8%，其次为酒精性肝病、乙肝合并酒精性肝病;此外，病毒性肝炎活动及药肝是AE-CLD中最常见的急性肝损伤诱因，两者共占47.9%;其中有18.3%的AE-CLD患者最终进展为ACLF，见表1。

二、不同诱因所致AE-CLD的临床特征以及预后

药肝组有66例，占21.9%;药肝组总胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆固醇、总胆汁酸、进展为ACLF比例均高于非药肝组，且凝血功能更差，以上差异均有统计学意义（P均 < 0.05）;随访所有患者住院时间以及28 d、90 d的全因死亡率，提示药肝组均高于非药肝组，差异均有统计学意义（P均 < 0.05），见表2。

三、药肝诱发AE-CLD的药物类型分布

在肝损伤药物作为急性诱因加重慢性肝病的66例患者中，有22例由中草药引起，占比排第一，达33.3%;其次为解热镇痛药，有21例，占31.8%;此外还有抗菌药物（8例，占12.1%）、调脂药（5例，占7.6%）、其他或未明药物（10例，占15.2%）。

讨论

在我国，AE-CLD作为常见的肝损伤类型，其慢性肝病基础包括各种原因（乙肝、丙肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等）引起的慢性肝炎或代偿期肝硬化，但不包括失代偿期肝硬化;而其常见的急性加重诱因则包括病毒性肝炎活动、使用肝损伤药物、消化道出血、重叠嗜肝病毒感染或其他感染、饮酒、手术等[2， 4-5]。本研究结果显示，AE-CLD患者中的慢性肝病基础以乙肝、酒精性肝病及乙肝合并酒精性肝病为主，这与西方国家以丙肝、酒精性肝病作为常见的慢性肝病有所不同，导致了东西方在AE-CLD及ACLF的临床特征、诊断及治疗等方面存在较大差异;而约五分之一的AE-CLD患者进展为ACLF是其短期病死率高、预后不佳的重要原因[6]。

药肝作为急性打击因素，可能存在“扳机”效应，进而引起机体免疫紊乱、炎症加重，其导致的AE-CLD比其他诱因所致AE-CLD更加严重，这与本研究结果说明药肝所致AE-CLD在影响肝细胞代谢、肝细胞损伤及炎症、胆汁淤积等方面更为突出以及对肝脏合成功能影响更加严重、储备功能更差是相一致的[7]。至于药肝是否会增加AE-CLD合并其他重要器官损伤的风险，从肌酐、腹水、肝性脑病及感染等方面来看，2组比较差异均无统计学意义，仅在消化道出血方面药肝组发生率更低，而这可能是因为非药肝组中某些病例是以消化道出血作为急性诱因纳入的，所以存在一定的选择偏倚;对于合并心肺器官损伤的风险，由于大部分病例缺乏相应的指标数据，因此无法进行比较[8-9]。总的来说，药肝是临床可积极防控的急性肝损伤诱因，但有使AE-CLD重症化的趋势，病情更凶险，应引起临床医师的足够重视。

本研究通过比较药肝及非药肝所致AE-CLD在住院时间、28 d及90 d的全因死亡率方面的差异，来评估药肝对AE-CLD预后的影响。在住院时间中，药肝组中位住院时间为13.0 d，与非药肝组的10.0 d比较差异有统计学意义，且药肝组由于病情更重，较非药肝组不仅有更多病例已在外院诊治过但因疗效不佳转至我院进一步治疗，也有更多患者在尚未好转或在确认死亡之前就已经转院治疗或自动出院，所以对药肝组的理想住院时间有所低估。而在短期的全因死亡率方面，本研究显示药肝组28 d及90 d全因死亡率均高于非药肝组，而这可能与药肝诱发的AE-CLD病情更重甚至进展为ACLF有關[10]。

本研究所示药肝诱发AE-CLD的药物类型与文献报道的药肝常见药物类型基本是一致的，主要均为中草药及解热镇痛药，这可能与我国作为中草药大国，存在滥用及不规范应用中草药有关;而解热镇痛药，特别是对乙酰氨基酚作为最常见的固有型肝损伤药物，其广泛应用也常常加重慢性肝病;而抗结核药物、抗菌药物、他汀类调脂药、免疫抑制剂、减肥药等加重慢性肝病的药物亦不少见[11-13]。另外，由于本研究未纳入恶性肿瘤患者，所以临床中常见的化学治疗药物加重肝脏损伤的情况不在此次讨论范围内。但本研究为单中心的临床观察性研究，样本量偏少，统计可能会存在一定的偏倚，通过多中心大样本的研究可进一步提高结论的可信度，为临床诊治AE-CLD提供更强有力的证据。

综上所述，药肝与非药肝因素所致AE-CLD的临床特征有所差异;与非药肝因素相比，药肝诱发AE-CLD的患者住院时间更长、短期死亡率更高、预后更差;药肝诱发AE-CLD的药物以中草药、解热镇痛药、抗菌药物及调脂药为主。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-07-12）

（本文编辑：杨江瑜）