AK2/STAT3/HIF-1α信号通路对脑卒中的影响

林建国 刘冰冰 梁飞 范杞森 潘晓燕 肖晓山

【摘要】信号转导和转录激活因子3（STAT3）是信号转导和转录激活因子的一种，其作用体现在细胞信号的交流和基因的转录等方面，Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/STAT3/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路对脑卒中的影响极为重要。然而，JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路在大脑中所起到的具体作用，尤其是在脑卒中之后是保护或是损害，至今仍无定论。该文阐述JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的激活或抑制在脑卒中（特别是脑缺血再灌注）中所发挥的作用，提出脑卒中急性期抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的表达、康复期激动JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的表达、抑制与激动的结合运用可能是今后对JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的研究方向。

【关键词】信号转导和转录激活因子3;脑卒中;缺血再灌注;Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3/缺氧诱导因子-1α信号通路

【Abstract】Signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3） is one of the signal transducers and activators of transcription， which plays an important role in signal communication and gene transcription in cells. The Janus kinase 2 （JAK2）/STAT3/hypoxia inducible factor （HIF）-1α signaling pathway is extremely crucial to brain following stroke. However， the specific role of the activation of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway to the brain is still unknown， especially regarding whether it protects or damages the brain after stroke. In this article，  the effect of the activation or inhibition of JAK2/STAT3 signaling pathway upon the brain  after stroke was illustrated. Suppressing the expression of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway in acute stroke， exciting and suppressing combined with exciting the expression of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway during rehabilitation may become the research direction of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway.

【Key words】STAT3;Stroke;Ischemia reperfusion;JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway

信號转导和转录激活因子3（STAT3）是一种信号转导和转录激活因子，广泛地表达于不同类型组织和细胞中，其作用主要体现在细胞信号的交流和基因的转录等方面[1]。多项研究表明，STAT3是缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的上游基因[2-3]。当HIF-1α增多时，磷酸化STAT3 （p-STAT3）也往往升高，这是STAT3激活磷酸化的结果。Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/STAT3/HIF-1α信号通路的激活对中枢神经系统的具体作用尚不明确，有研究显示，JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的激活能够减少脑梗死区凋亡细胞的数量，达到脑保护的作用;然而，也有学者认为JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的激活会增加血脑屏障渗漏，诱发脑出血，使脑水肿加重，不利于预后。因此，本文拟对JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路在脑卒中发生、发展中所发挥的作用进行综述，以期为该信号通路今后的研究方向提供理论参考。

一、STAT3的激活与JAK/STAT/HIF-1α信号通路

尽管STAT3仅在特定的途径中表达，却能被广泛地激活[4]。研究显示，多种中药通过抑制STAT3的表达而达到治疗目的，包括熟地黄多糖、化浊解毒软坚方、清金化痰颗粒、靛玉红衍生物（E804）等[5-8]。也有中药通过激动STAT3而起到对机体的保护作用，如加味小柴胡汤、梓醇、丹酚酸等[9-11]。此外，IL-22、IL-6、雌激素、去甲肾上腺素、哌唑嗪、瘦素等多种细胞因子和药物也参与STAT3的激活，从而对细胞增殖和代谢产生影响[12-15]。这可能与STAT3在不同疾病、种属、部位、药物剂量、阶段等所发挥的作用不同有关。

STAT3的活化有2种形式：Tyr705-p-Stat3和Ser727-p-Stat3。Tyr705-p-Stat3是STAT3蛋白的重要活化形式，Tyr705-p-Stat3在刺激因子的作用下形成二聚体，并进入细胞核与靶基因结合以调控下游目的基因的表达[16]。有研究显示，STAT3可调控下游基因HIF-1α的信号传递[2-3]。这一过程中细胞因子通过与细胞内特定受体相结合引发受体分子二聚化，并磷酸化与受体分子偶联的JAK上的酪氨酸，从而使JAK活化，激活的JAK继续磷酸化受体分子中的酪氨酸残基，并引发酪氨酸与邻近位点的氨基酸序列形成停泊点。STAT蛋白由于含有SH2结构域，因此被招募至该停泊点，并被JAK催化，最终以二聚体的形式转运进入细胞核中与靶基因的启动子特异性结合，从而实现调控HIF-1α表达的目的[17]。

二、JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路在脑卒中的作用研究

脑卒中是由大脑血液供应紊乱而导致的脑功能障碍[18-19]。这种功能障碍是由缺血或出血引起的。据此，脑卒中有缺血性卒中和出血性卒中两大类。由于脑卒中可能会导致永久性的神经损伤，尽管经过血管的再通和外科手术等多方面的积极治疗，神经功能的恢复很多时候还是不理想，这使脑卒中的临床治疗充满了挑战性。近年来的研究热点主要是集中在神经保护性药物的研究上，期望提高脑卒中尤其是缺血性脑卒中的治愈率。脑缺血损伤发生后，受损伤脑组织释放大量的细胞因子及各种化学因子，它们通过共同的受体gp130激活STAT3[20-21]。在细胞因子及各种化学因子的刺激下，STAT3通过JAK2/STAT3/HIF-1a信号通路发生磷酸化。有些研究表明，激活JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路会促进神经细胞的凋亡;然而，另外一些研究却支持激活了JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路会减轻脑缺血再灌注的损伤、减少神经细胞的凋亡，从而起到保护中枢神经系统的观点。

1. 抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路有利于大脑神经功能的保护

1.1 体内缺血再灌注或缺血的研究

张家辉[22]以化橘红柚皮苷高、中、低剂量分别注射大鼠尾静脉，大鼠治疗后的神经行为学评分高于模型组，且高剂量组能降低大脑中动脉栓塞（MCAO）大鼠的脑梗死面积;高、中剂量化橘红柚皮苷组MCAO大鼠海马区的锥体细胞排列清晰、无变形坏死、尼氏体基本正常。在高、中、低剂量组化橘红柚皮苷大鼠中，脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP 缺口末端标记（TUNEL）阳性细胞数均减少，且JAK2、STAT3 mRNA与蛋白的表达水平均下降，推测化橘红柚皮苷通过下调JAK2/STAT3通路的信号表达，降低脑水肿、增强抗氧化、保护脑神经细胞、调节大脑微循环，改善缺血区神经功能，以减少脑梗死区细胞凋亡，达到对脑（皮层、海马、纹状体）保护的作用。有学者对SD雄性大鼠进行MCAO再灌注建立缺血再灌注损伤模型，并予尾静脉注射烟花苷（一种从红花提取的黄酮类化合物），结果显示烟花苷处理组大鼠缺血区大脑皮层受损神经元的形态和结构有改善，神经元凋亡数目减少，同时p-JAK2、p-STAT3、Caspase3、Bax下降，Bcl-2蛋白表达增加，活性增強。由此可见，JAK2/STAT3信号通路的下调有利于脑保护[23]。Wu等[24]也报道，JAK2/STAT3信号通路抑制剂姜黄素对MCAO导致的缺血性脑损伤具有保护作用，其机制可能是通过降低高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达，从而下调炎症因子的表达水平，减轻炎症反应。

1.2 体内出血性研究

An等[25]使用SD雄性大鼠制作蛛网膜下隙出血模型，并在蛛网膜下隙出血前30 min向脑室注射酪氨酸激酶抑制剂AG490，发现AG490抑制了JAK2/STAT3磷酸化介导的HMGB1的表达与转位，从而减少了大脑皮质细胞凋亡、脑水肿与神经功能缺损。

1.3 体外研究

Tian等[26]进行的体内、体外试验研究显示，miR-216a的过表达可以抑制JAK2/STAT3信号通路的激活，从而缩小MCAO导致的脑梗死区域面积和改善神经功能缺损。Ding等[27]使用JAK2/STAT3通路的新型靶向抑制剂抑制SC99下调JAK2/STAT3信号通路，可减轻小胶质细胞介导的神经炎症损伤，从而发挥抗炎和神经保护作用。

上述体内、体外研究均表明，下调JAK/STAT3/HIF-1α信号通路对大脑具有保护作用。

2. 激动JAK/STAT3/HIF-1α信号通路有利于中枢神经系统的保护

2.1 体内出血性研究

一项在健康雄性大鼠的壳核区注入miR-124激动剂或抑制剂的研究显示，miR-124过表达可以下调STAT3的表达，但会使出血区周围细胞凋亡增加，而使用miR-124的抑制剂使其低表达则有利于促进STAT3的表达进而减少壳核区周围细胞凋亡，起到对大脑神经功能保护的作用[28]。Wei等[29]的研究表明，重组人促红细胞生成素激动JAK2/STAT3信号通路对蛛网膜下隙出血造成的早期大脑皮质损伤具有保护作用。PHA-543613是α7烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂，有学者将其注射至纹状体出血的啮齿类动物模型，结果血肿周围的JAK2和STAT3表达增加，纹状体出血后TNF-α和过氧化物酶的表达减少，有效减轻神经炎症、改善纹状体出血后的脑萎缩和远期神经行为（包括感觉、运动、学习、记忆）缺陷 [30]。

2.2 体内缺血再灌注或缺血的研究

Tang等[31]的研究显示，激活表皮生长因子能缩小MCAO模型大鼠的脑梗死体积和降低其Longa评分，其机制可能与激活JAK2/STAT3信号通路有关。有学者用电凝大脑中动脉致背外侧大脑皮质梗死法制作缺血性脑卒中大鼠模型，造模成功后24 h给予辛醇，连续7 d，结果显示辛醇能促进大鼠脑梗死区域血管生成，增加脑血流量，改善了其神经行为功能，同时大鼠梗死区大脑皮质的p-JAK2、p-STAT3表达增加，说明激活JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路有利于脑保护[32]。

2.3 体外研究

另有学者利用SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞在体外进行氧糖剥夺-复氧模拟体内脑卒中后的缺血再灌注，结果显示氧糖剥夺-复氧可导致神经母细胞瘤细胞活力及抗氧化能力下降，在这个过程中，JAK2/STAT3信号通路会受到抑制，而神经保护性药物S14G-humanin（HNG）通过间接激活JAK2/STAT3信号通路而发挥神经保护作用[33]。Wang等[34]进行的体外试验显示，氧糖剥夺可以诱导线粒体氧化应激并且导致细胞凋亡，而脂联素可以通过激活JAK2/STAT3信号通路，使抗凋亡Bcl-2与致凋亡Bax比值升高，下调已激活的Caspase-3水平，从而发挥对海马HT22细胞的保护作用。近年Yuan等[35]报道，在体外对类神经细胞PC12细胞予6 h氧糖剥夺，而后进行24 h的复氧处理，结果显示src同源2B适配体蛋白1可能通过激活JAK2/STAT3信号通路，抑制凋亡相关蛋白表达，发挥对神经细胞的保护作用。

上述研究均表明，JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的激活，使STAT3或p-STAT3高表達，从而发挥对脑损伤的保护作用。

3. 其他相关研究

Chen等[36]采用线栓法，使二月龄雄性C57BL/6小鼠缺血1 h后恢复灌注以制备短暂性MCAO（tMCAO）模型，之后用银杏内酯K（GK）等进行治疗，结果显示GK能够减少小鼠脑梗死体积和血脑屏障破坏并促进其功能恢复;促进缺血半影区血管再生和缺血再灌注侧脑血流恢复;上调tMCAO模型小鼠脑内HIF-1α、VEGF水平;对小鼠微血管内皮细胞b End3进行GK预孵育可以改善其活力;GK能够增加氧糖剥夺后b End3细胞内HIF-1α、VEGF的表达，促进氧糖剥夺后b End3细胞内的JAK2、STAT3的磷酸化;GK能够改善氧糖剥夺后b End3细胞间紧密排列的破坏，促进圆形管腔的形成。由此可见，GK通过激活JAK2/STAT3通路，使HIF-1α、VEGF表达增加，发挥其促进血管再生的作用，减轻小鼠脑缺血再灌注损伤恢复期神经功能的损伤，促进了恢复期血管的再生。因此，JAK2/STAT3/HIF-1α通路对血管再生的作用极其关键。

Zhang等[37]对人星形胶质细胞行氧糖剥夺6 h，复氧12 h，并且在氧糖剥夺期间添加银杏提取物，发现银杏提取物能够下调由氧糖剥夺引起的STAT3活化和促炎因子的生成，由此推测，银杏提取物发挥缺血性脑损伤保护作用的其中一个机制可能是抑制JAK2/STAT3通路的激活。Chen等[38]的研究证实同型半胱氨酸会激活缺血区线粒体STAT3，使脑缺血再灌注损伤后皮质区神经细胞损害加重。这可能是由于同型半胱氨酸引起的线粒体STAT3的过度激活导致脑缺血损害加重，p-STAT3活化的程度可能取决于p-STAT3表达所在的细胞位置和蛋白激活的程度。

另有研究显示，缺血性脑卒中大鼠脑组织的微血管会随着时间的推移逐渐增多[39]。这说明，随着脑缺血的发生与发展，缺血组织周边新生血管生成逐渐增多。然而，新生血管的生成与发展在脑缺血再灌注的不同时期作用并不相同。有研究显示，在脑缺血再灌注不同时期给予外源性的VEGF，会出现不同的结局：在急性期会增加血脑屏障渗漏，诱发脑出血，使脑水肿加重;而在脑卒中24 h后给予重组丙酮酸激酶同型M2治疗，则能激活STAT3信号通路，使VEGF生成增多，加速血管生成与神经营养，促进组织修复与功能恢复[40-41]。因此，VEGF在早期的增加对预后不利。

有研究表明，特异性敲除内皮细胞中STAT3对缺血性脑卒中急性期无明显影响，但会增加修复期脑梗死体积，促血管表达再生因子减少，血管再生受到显著的抑制，不利于预后，这表明STAT3对缺血再灌注脑损伤后的血管再生至关重要，特别是在晚期修复中[42]。

三、总结与展望

综上所述，STAT3与神经凋亡之间的关系可能和脑缺血程度、脑缺血p-STAT3表达所在的位置及其蛋白激活的程度以及脑缺血损伤再灌注阶段有关。短暂局部的脑缺血发生后，STAT3可以通过调节与凋亡相关的信号通路、并使之表达，从而达到抑制神经细胞凋亡、保护脑组织的目的;而严重全脑缺血或者是永久性局部性的脑缺血发生之后，STAT3的大量表达会导致神经细胞受损;在脑缺血损伤再灌注的早期，STAT3能够促进新生血管的生成、发展，但同时增加了血脑屏障渗漏，从而诱发脑出血，导致病情加重。体内与体外的研究结果也不尽相同，甚至可能得出相反的结论。受STAT3调控的HIF-1α在保护神经细胞方面与STAT3呈正相关，严重的全脑缺血或永久性的局部性脑缺血发生后，也会使神经细胞受损，这可能与STAT3和HIF-1α的共同靶基因VEGF mRNA的表达有关，而VEGF mRNA与血管的发生发展密切相关。在血管生成的过程中，血管通透性增加，脑水肿也随之加重。

针对JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路在大脑中的作用，目前的研究基本上为单纯地采取促进或抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路表达，而分阶段地研究JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路对中枢神经系统的影响却寥寥无几。因此，在脑卒中急性期抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的表达，康复期激动JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路的表达，抑制与激动结合运用在同一个体上将比单纯地抑制或激动取得更加满意的效果，这可能是今后的研究方向之一，这将有利于研究人员深入地了解JAK2/STAT3/HIF-1α信号通路在大脑中的作用，为相关药物在脑缺血再灌注后不同阶段的应用提供理论依据，对脑缺血再灌注患者的康复与预后具有重要的意义。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-11-01）

（本文編辑：林燕薇）