达格列净在心血管疾病中的作用研究进展

缪培智

（上海市徐汇区中心医院心内科，上海 200031）

糖尿病是心、 脑血管疾病的独立危险因素，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加2~4 倍。 心血管疾病（cardiovascular disease, CVD） 是导致2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM） 患者残疾及死亡的首要因素,是T2DM 治疗中的一大挑战,降低CVD 风险已成为糖尿病管理中最为核心的问题。

2008 年美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration，FDA） 发布了针对T2DM 新药的CVD 风险评估指南， 旨在确定新型降糖药物的心血管安全性及心血管获益。 近年来，多项大型研究已表明钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2） 抑制剂具有改善血糖且降低CVD 风险的效果， 基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究的结果，欧洲心脏病学学会 （European Society of Cardiology，ESC）与欧洲糖尿病研究协会 （European Association for the Study of Diabetes，EASD） 联合制定了第三版糖尿病/糖尿病前期和CVD 指南[1]。 该指南推荐对于T2DM 合并CVD 或高危/极高危心血管风险者，可应用达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）或卡格列净（canagliflozin）以降低心血管事件风险（Ⅰ类证据、A 级推荐）。

达格列净是促进T2DM 患者尿液中葡萄糖排泄的选择性SGLT-2 抑制剂（SGLT-2i），为一种新型口服降糖药物。是首个每日口服1 次的SGLT-2i，作为饮食和运动的辅助手段用于成人T2DM 患者。既可作为单药治疗，也可与盐酸二甲双胍或胰岛素联合使用。 达格列净通过抑制尿糖重吸收促进糖尿，降低T2DM 患者的血糖。 除改善血糖控制外，达格列净治疗还可导致葡萄糖诱导的渗透性利尿、体重减轻和血压降低。于2012 年11 月被欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）首次批准上市，用于T2DM 的治疗，是全球第一个获批上市用于治疗T2DM 的SGLT-2i。2017 年3 月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准达格列净成为中国第一个上市的SGLT-2i，用于糖尿病患者的治疗。

本文就新型口服降糖药达格列净的心血管效应进行阐述。

SGLT-2i 降低血糖的机制

肾脏是调节血糖的重要器官。血液中的葡萄糖通过肾小球滤过，在肾小管被重吸收入血，肾小管的重吸收依赖分布于近端肾小管的SGLT-2， 其主要生理功能是完成肾小球滤出液中90%左右葡萄糖的重吸收， 正常人每天约180 g 葡萄糖被重吸收。 糖尿病时，高血糖使肾小管SGLT-2 表达升高，肾糖阈升高，使葡萄糖重吸收增加，结果进一步升高了血糖[2]。 SGLT-2i 通过抑制SGLT-2 功能直接降低病理性升高的肾糖阈，降低肾小管葡萄糖重吸收能力，从而增加尿糖分泌而降血糖。因此，其降糖作用主要通过尿液葡萄糖过度排泄（治疗性尿糖）达到。SGLT-2i 每天排出1 171.5~1 338.9 kJ（280~320 kcal，1 kcal=4.184 kJ）能量（≈70~80 g 葡萄糖），这一独特机制不依赖胰岛素，间接改善β 细胞功能和胰岛素敏感性[3]。SGLT-2i 可用于T2DM 除了中、重度肾功能不全的所有阶段[4],达格列净存在1 年内估算的肾小球滤过率 （estimated glomerular filtration rate, eGFR）较基线下降40%以上的风险[5]。 尤其重要的是，该作用在血糖水平较低时明显减弱，大大降低了低血糖风险。

达格列净心血管获益的可能机制

一、体重减轻

SGLT-2i 主要通过减少腹内及外周脂肪量来降低体重，另外也可以减少非脂肪量。 主要有两方面因素：一是糖尿相关的热量丢失（200～300 kcal/d），二是渗透性利尿导致的5%～10%体液丧失。多项荟萃分析显示，与安慰剂相比，达格列净致体重降低2.10 kg。 这种体重减轻在3～6 个月达到峰值，并可长时间维持[6]。在体质量指数（body mass index，BMI）＞25 和糖化血红蛋白 （glycated hemoglobin, HbA1c）＞6.5%的T2DM 受试者中，除血糖改善外，还观察到体重（-4 kg）降低。 应用达格列净10 mg 的T2DM患者分别在14～90、91～180 和180 d 后， 体重下降2.6 [95%可信区间 （confidence interval， CI）：2.3～2.9]、4.3（95% CI：3.8～4.7）和4.6 kg（95% CI：4.0～5.2）[7]。

二、血压下降

血压平均可降低约5/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（95% CI：-4.4～-3.5）/（95% CI：-1.9～-1.3）而并不增加直立性低血压发生率， 而且收缩压＞140 mmHg的患者血压下降更加显著[8]。 可能机制包括药物相关血液动力学改变（如利尿及利钠效应导致的血容量降低）[9]、体重减轻及腹内脂肪的减少、血糖控制及胰岛素敏感性的改善、肥胖与高血糖相关氧化应激的抑制、血管壁炎症及内皮功能的改善、尿酸水平的降低等。

尿钠排泄可直接降低血压， 降低动脉僵硬度；尿钠排泄还可通过管球反馈机制促进入球小动脉收缩，降低肾小球内压；且尿钠排泄可降低血浆容量，改善心肌弹性，减少室性心律失常，最终对心脏和肾脏起到保护作用。

三、尿酸水平下降

通过尿排泄增强导致血清尿酸水平下降；由于尿糖增加，通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 9，GLUT-9） 转运体使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿[10]。 排除老年、慢性肾病患者后达格列净可剂量依赖性地降低尿酸水平（95%CI：-40.51～-34.95）[11]。

四、肾脏保护

由于流经肾小球旁器 （juxtaglomerular apparatus，JGA）致密斑的钠离子和葡萄糖浓度升高，小管液中上述溶质浓度的变化通过管球反馈使入球小动脉收缩，肾小球压力下降，GFR 得以恢复，蛋白尿减少，这是达格列净肾脏保护机制之一[12]。 另外，达格列净能使血尿酸水平下降，这一作用有利于糖尿病肾病的控制。 达格列净发挥肾保护作用，不仅通过改善血糖控制， 而且通过血糖无关的作用，如降低血压和直接肾作用。

CVD 真实世界（CVD-REAL）3 是首个专门评估SGLT-2i 肾脏结果的真实世界研究。 利用来自以色列、意大利、日本、英国和中国台湾地区的数据，在真实世界中第一次评估了SGLT-2i 对肾脏结局的影响[13]。 结果显示，与其他降糖药物相比，SGLT-2i与延缓eGFR 的下降具有显著相关性[差异为每年1.53 mL/（min·1.73 m2）]。同时，SGLT-2i 还可以显著降低eGFR（50%）（95% CI：1.34～1.72, P＜0.000 1)和终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）的复合终点事件达50%[风险比（hazard ratio, HR）=0.49,95% CI：0.35～0.67，P＜0.000 1]。 受试者的基线平均eGFR 为91 mL/（min·1.73 m2）， 而eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）者仅占8.3%，可见SGLT-2i 对于糖尿病肾病的预防能够带来显著益处。

DECLARE-TIMI 58 研究中肾脏复合终点显示，在所研究的群体中，与安慰剂相比，达格列净将新增或恶化的肾病发生率降低了24%（HR=0.64，95% CI：0.47～0.88，P=0.005），全因死亡率更低[14]。

五、血脂的影响

达格列净对脂质谱有良好的作用。在T2DM 受试者中， 达格列净显著降低三酰甘油18 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇增加2.2 mg/dL， 而低密度脂蛋白胆固醇 （low-density lipoprotein-cholesterol，LDLC）则保持不受影响或略有增加[15]。

对CVD 和心力衰竭的影响

T2DM 是CVD 发病率和死亡率的主要原因，也是心力衰竭（心衰）发病率和死亡率增加的危险因素。 达格列净除了降血糖作用外，还具有多方面的特性，有利于改善CVD 的预后。

CVD-REAL 研究显示与其他降糖药物相比，SGLT-2i 治疗患者的心衰全因死亡和住院风险显著降低。相比其他降糖药物，使用达格列净等SGLT-2i可降低心衰住院率39%和全因死亡率51%，心衰住院和全因死亡的复合终点发生率降低46%[16]。

DECLARE-TIMI58 研究是迄今为止规模最大的SGLT-2i 心血管预后研究，共纳入17 160 例伴有动脉粥样硬化性CVD 风险的T2DM 患者， 随机分成2 组，分别采用达格列净和安慰剂治疗。 结果显示，与安慰剂相比，达格列净不能改变伴有动脉粥样硬化性CVD 风险的T2DM 患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险（HR=0.93，95% CI：0.84～1.03，P=0.17），但可有效降低该类患者的CVD 死亡风险或因心衰住院风险17% （HR=0.83，95% CI：0.73～0.95，P=0.005）。在所有患者群体中，包括有心血管危险因素的患者和那些已确诊CVD 的患者， 心衰住院或心血管死亡的减少呈持续性。达格列净组截肢、骨折、膀胱癌或富尼埃坏疽（Fournier gangrene）的发生率与安慰剂组相当。 糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）发生和生殖器感染均罕见[17]。

为明确达格列净对射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的作用，研究者发起了DEFINE-HF 多中心RCT，研究对象为左心室射血分数≤40%，纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA） 心功能Ⅱ～Ⅲ级，GFR≥30 mL/（min·1.73 m2）， 脑钠肽 （brain natriuretic peptide, BNP）升高的心衰患者。 共有263 例患者被随机分配接受达格列净或安慰剂治疗12 周。该研究表明，接受最佳药物治疗的有或无T2DM 的HFrEF 患者中， 连续12 周使用达格列净未能降低氨基末端BNP 前体（N-terminal pro-BNP，NTproBNP）平均值，但显著提高了心衰相关健康状况和BNP 水平临床意义改善患者的比例， 提示达格列净对HFrEF 患者的临床管理措施获益扩展到非T2DM 心衰患者。 随访时间较短、缺少对观察到的心衰疾病特异性健康状况益处的持续评估是该研究的局限性[18]。

达格列净和预防心衰不良结局的研究（DAPAHF）[19]是第一个评估在标准治疗，包括血管紧张素转化酶 （angiotensin converting enzyme，ACE） 抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）、肾上腺素β 受体拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂 （mineralocorticoid receptor antagonists,MRAs）和脑啡肽酶抑制剂等药物基础上，加用SGLT-2i 治疗HFrEF 成人患者的研究， 入选患者NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级，伴或不伴有T2DM。 研究旨在评估与安慰剂相比，在标准治疗基础上给予达格列净10 mg、1 次/d 的临床疗效。 结果显示：在心衰标准治疗基础上，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化 （因心衰住院或紧急就诊） 风险达26%（HR=0.74，95% CI：0.65～0.85，P=0.000 01），其中心血管死亡风险显著下降18%（HR=0.82，95% CI：0.69～0.98，P=0.03）， 心衰恶化风险显著下降30%（HR=0.70，95% CI：0.59～0.83，P＜0.001）， 在伴或不伴糖尿病患者中保持了结果的一致性。达格列净显著降低心衰患者全因死亡风险达17%（HR=0.83，95% CI：0.71～0.97，P=0.022）， 显著改善患者堪萨斯城心肌病问卷 （Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）生活质量评分，改善率为15%[优势比 （odds ratio，OR）＝1.15，95% CI：1.08～1.23，P＜0.001]。 达格列净组获益与心衰的基础治疗无关[20]。 达格列净组低血糖、低血容量和肾损害事件的发生率与安慰剂组相当。

不良反应

一、生殖道真菌感染与尿路感染

生殖道真菌感染是SGLT-2i 最常见的不良反应（在临床试验中约为7%）。 与其他SGLT-2i 类似，达格列净治疗与安慰剂相比，生殖道感染显著增加（OR＝3.48, 95%CI：2.33～5.20）[21]。 尿路感染是接受SGLT-2i 的患者中第二常见的不良反应。 病理生理机制是SGLT-2i 诱导的糖尿为尿路细菌生长提供了积极的环境[22]。 一项对52 项RCT 的荟萃分析显示，达格列净与尿路感染和生殖道感染的风险之间存在剂量依赖性关联，在女性中更为常见[23]。

二、正常血糖性DKA

与一般DKA 不同的是，正常血糖性DKA 常不伴显著高血糖（血糖＜11.1 mol/L）或血糖正常。 最常见于1 型糖尿病。 DKA 的发生机制可能涉及多种代谢改变导致的酮体水平升高及酸中毒；胰高血糖素分泌增加； 胰岛素水平降低导致的脂肪分解增加；肾小管Na+浓度升高，促进酮体重吸收并使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性K+通道生成增加， 氨基分泌减少， 导致代谢性酸中毒[24]。FDA 建议对该潜在不良反应进行预防、快速发现及合理治疗，出现恶心、呕吐、腹痛、极度干渴、呼吸困难、意识模糊等非特异性症状时，应高度怀疑DKA可能。 此时SGLT-2i 必须立即停用。 另外，SGLT-2i也不应用于外科手术患者或严重疾病患者。达格列净治疗期间的轻度酮症没有临床不良后果，与胰岛素敏感性的改善显著相关[15]。

三、急性肾损伤和肾功能损害

由于细胞外液耗竭、 肾小球内压力的降低，SGLT-2i 可导致GFR 的急性可逆下降。 因此，在低血容量患者、接受高剂量利尿剂或影响肾血流动力学的药物如肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂或非甾体类抗炎药的患者中，应非常谨慎甚至避免使用达格列净[25]。

四、与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖

在13 项研究的汇总分析中，14%的达格列净和12%的安慰剂接受者发生低血糖[26]。 在与胰岛素和胰岛素促泌剂合用时，达格列净组和安慰剂组发生低血糖事件。在DECLARE-TIMI 58 研究中，与安慰剂组相比，达格列净组发生的主要低血糖事件明显较少（0.7%比1.0%，P=0.02）[17]。

五、LDL-C 升高

SGLT-2i 可能引起LDL-C 的轻度剂量依赖性增加。 达格列净可降低小致密LDL-C 水平，升高大浮力LDL-C 水平，对抗动脉粥样硬化发挥有益的作用[27]。

T2DM 是蔓延全球的慢性非传染性疾病之一，其防控面临巨大挑战，心血管并发症是死亡的首要因素。降糖策略已从以单纯降糖为中心转向以改善心血管和死亡结局为中心兼顾控制血糖的治疗策略，新型降糖药达格列净除降糖外，心脏保护和肾保护的机制有待深入研究，需更多的、随访时间足够长的临床数据评估其获益与风险，验证其心血管效应。