多配体蛋白聚糖家族在细胞信号传导中的研究进展

苏丽月

摘 要：多配体蛋白聚糖（Syndecan， SDC）是一个跨膜聚糖蛋白家族，能够携带硫酸肝素（heparan sulfate， HS）和硫酸软骨素（chondroitin sulfate， CS）链.该糖胺聚糖蛋白多糖由核心蛋白和至少一条共价附着于蛋白质部分的 （GAG）链组成.是许多类蛋白质的受体，从细胞因子，趋化因子，生长因子和形态发生到酶和细胞外基质（Extracellular matrix， ECM），它们的细胞外结构域具有多用途的硫酸肝素链，为其提供结构决定因素，使其能作为生长因子和基质成分等分子的辅受体或活化剂.Syndecan也通过其蛋白和保守的跨膜和细胞质域发出信号.它们所支持的直接相互作用和信号级联正变得更加明确.这些相互作用是通过磷酸化、诱导聚类和胞外结构域的脱落来调节的.在这篇综述中，我们将重点放在我们对多配体蛋白聚糖介导的细胞信号的最新进展上.

关键词：syndecan;细胞外基质;信号传导;细胞膜

syndecan独特的结构特征负责与细胞膜受体和ECM组分的相互作用或聚类[1].此外syndecan胞质结构域触发信号级联并调节多种细胞和转录功能[2]. 其在发育和肿瘤形成过程中定位细胞表面的多配体，在那里它们与其他受体相互作用以调节信号和细胞骨架组织[3].

1  多配体蛋白聚糖的结构基础

syndecans是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的一个小家族，是I型跨膜糖蛋白，在无脊椎动物只有一种多配体聚糖，而脊椎动物有四个多配体聚糖（syndecan-1，-2，-3和-4） [4]. syndecan 1，-3是多配体蛋白聚糖家族中最大的成员（分别为33和41 kDa），而syndecan 2，-4较小（分别为23和22 kDa）每一个syndecan都有一个短的细胞质结构域（CD）、一个单跨跨膜结构域（Transmembrane domain， TM）和一个胞外结构域（Extracellular domain， ED），胞外结构域具有3-5个HS或CS链的附着位点.ED上的HS链支持与各种配体的相互作用（如成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子、细胞外因子）.ED也可以被硫酸软骨素取代.

2   syndecan-1，-2，-3和-4的分子功能

多配体蛋白聚糖家族每个成员都有不同的表达时间和空间模式，每个哺乳动物细胞都表达至少一种在发育过程中受到高度调节的多配体蛋白聚糖[5].多配体蛋白聚糖-1主要在上皮和间充质组织中表达，多配体蛋白聚糖-2在间充质来源的细胞以及神经元和上皮细胞中表达，多配体蛋白聚糖-3几乎只在神经元和肌肉骨骼组织中表达，而多配体蛋白聚糖-4几乎存在于所有细胞类型中.

2.1 syndecan -1 的功能研究进展

syndecan -1在上皮细胞和浆细胞中广泛表达，并在炎症调节中起重要作用.多配体蛋白聚糖-1是唯一与原纤维胶原ⅰ、ⅲ和ⅴ相互作用的多配体蛋白聚糖，它比其他多配体蛋白聚糖结合更多的病原体和病原体蛋白，在缺失小鼠白细胞-内皮相互作用会显著增加.它在中性粒细胞跨内皮和跨上皮迁移的趋化因子梯度形成中也起重要作用.前一过程由白介素-8/ syndecan -1复合物促进，并由syndecan -1的脱落调节.中性粒细胞上皮迁移依赖于基质溶素介导的syndecan -1从上皮粘膜表面的脱落. 在高转移性乳腺癌细胞系中，多配体蛋白聚糖-1的表达水平与低的相比显著升高，推测其是恶性疾病发生和发展过程中直接或间接分子功能的重要调节因子[6].

2.2  syndecan -2的功能研究进展

syndecan -2是胚胎发育期间表达的主要多配体蛋白聚糖.最近的研究表明它参与调节TGF-β信號.而TGF-β能结合syndecan -2 HS链，但不能结合其他syndecan，结合 TGF-β直接通过蛋白质相互作用.此外，syndecan -2与TGF-β共免疫沉淀以及三型TGF-β受体（β聚糖），和带有短的胞质结构域的syndecan -2突变体的表达导致对TGF-β反应减弱.多配体蛋白聚糖-2也可能在ephrin信号传导中起作用.细胞表面ephrin-Eph信号诱导syndecan -2和细胞质分子的募集，从而通过Rho家族GTPases、N-Wiscott-Aldrich综合征蛋白和Arp2/3复合物导致局部肌动蛋白聚合[7].

2.3  syndecan -3的功能研究进展

syndecan -3在骨骼肌分化和发育的调节中起重要作用.它的水平在发育的肢芽中暂时升高，但在成年骨骼肌中却没有.骨骼肌成肌细胞保持未分化状态，直到它们接收到进一步分化的信号.这些细胞未分化状态的维持已被证明是由特定的生长因子控制的，包括成纤维细胞生长因子2和TGF-β. Syndecan-3抑制导致肌生成素（肌肉分化的主要转录因子）的表达，并加速骨骼肌分化和成肌细胞融合. 肝素结合生长相关分子在多配体蛋白聚糖-3糖胺聚糖链中的结合激活酪氨酸激酶-皮质肌动蛋白结合蛋白-微管蛋白途径并调节神经突起生长[8]。

2.4  syndecan -4的功能研究进展

syndecan -4既是成纤维细胞生长因子受体（fgfr 1-fgfr 4）的共受体，又能在配体结合时独立激活信号通路。作为FGFR共受体，多配体-4增强配体结合时下游信号的持续时间和强度;这在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导方面尤为明显。相比之下，多配体蛋白聚糖-4还作为肝素结合生长因子的独立受体发挥作用，如成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGFs）和血小板衍生生长因子（PDGFs）。这些信号级联影响典型的信号成分，如哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）、AKT1和GTPases的Rho家族。与整合素家族的蛋白质相结合，多配体蛋白聚糖-4也能够在细胞外基质和细胞骨架信号蛋白之间形成物理连接，并且在整合素周转的调节中具有关键作用。还能与EGFR和a6β4整合素形成三分子复合物导致伤口愈合、细胞侵袭和存活的增加.多配体蛋白聚糖-4和TRPC-7都与肌动蛋白细胞骨架相互作用.多配体蛋白聚糖-4介导的PKCaa激活磷酸化TRPC7胞质结构域中的特定丝氨酸残基，并控制通道的激活和胞质钙浓度[9].

3 展望

通过对多配体聚糖家族成员目前的研究水平来看， 多配体蛋白聚糖与其他细胞表面受体，如生长因子受体和整联蛋白相互作用，导致下游信号通路的激活，这对细胞行为至关重要。其微结构域功能的可能调节是耐人寻味的，但仍有许多空白需要填补。syndecan介导的信号仍然是未来研究的一个重要领域，对哪些功能是其特异性的以及哪些功能存在冗余也要更清楚的理解。

参考文献：

[1] Mitsou I ， Multhaupt H A B ， Couchman J R . Proteoglycans， ion channels and cell–matrix adhesion[J]. Biochemical Journal， 2017， 474（12）：1965-1979.

[2] Couchman J R ， Gopal S ， Lim H C ， et al. Syndecans： from peripheral coreceptors to mainstream regulators of cell behaviour[J]. International Journal of Experimental Pathology， 2015， 96（1）：1-10.

[3] Lambaerts K ， Wilcox-Adelman S A ， Zimmermann P . The signaling mechanisms of syndecan heparan sulfate proteoglycans[J]. Current Opinion in Cell Biology， 2009， 21（5）：662-669.

[4]Couchman J R ， Gopal S ， Lim H C ， et al. Syndecans： from peripheral coreceptors to mainstream regulators of cell behaviour[J]. International Journal of Experimental Pathology， 2015， 96（1）.

[5] Nikolaos A. Afratis， Dragana Nikitovic， Hinke A. B. Multhaupt， et al. Syndecans – key regulators of cell signaling and biological functions[J]. The FEBS Journal， 2017， 284（1）.

[6]Tkachenko E ， Rhodes J M ， Simons M . Syndecans： New Kids on the Signaling Block[J]. Circulation Research， 2005， 96（5）：488-500.

[7]Lopes C C ， Dietrich C P ， Nader H B . Specific structural features of syndecans and heparan sulfate chains are needed for cell signaling[J]. Brazilian Journal of Medical and Biological Research， 2006， 39（2）：157-167.

[8]Iozzo R V ， Schaefer L . Proteoglycan form and function： A comprehensive nomenclature of proteoglycans[J]. Matrix Biology， 2015， 10：11-55.

[9] Gondelaud F ， Ricard‐Blum， Sylvie . Structures and interactions of Syndecans[J]. FEBS Journal， 2019.

（遼宁师范大学  116000）