低剂量、短疗程糖皮质激素治疗普通型新型冠状病毒肺炎的疗效

黄峥慧， 陈锦华， 魏琼英， 薛 聃， 林 岚

新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus 2，SARS-CoV-2)感染所导致的肺炎被世界卫生组织命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)[1]，目前尚无特效药物治疗[2-3]。糖皮质激素在SARS治疗中的作用已得到肯定[4-7]，但在COVID-19中的使用存在争议。本研究回顾性分析2020年1月27日—2020年 3月14日福建省援鄂医疗队收治的符合COVID-19确诊标准且具有典型影像学特征的64例普通型患者的临床资料，探讨普通型COVID-19治疗中糖皮质激素的最佳使用时机、剂量和疗程，评估其疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1对象 64例中，男性36例(56.25%)，女性28例(43.75%)，年龄(58.77±14.24)岁(15～87岁)。诊断标准及临床分型参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[3]。本研究经福建医科大学附属协和医院医学伦理委员会批准(伦理审批编号2020KJTXGF001)。

1.2方法 患者入院后24 h内进行胸部CT扫描。初始治疗方案为常规氧疗、对症支持及阿比多尔抗病毒治疗(0.2 g, tid)。初始治疗后复查胸部CT病灶(简称CT)吸收情况，由两位有经验的放射科医师共同阅片，评判影像学特点及吸收程度。CT吸收程度的定义：部分吸收和明显吸收定义为明显好转；稍吸收、无变化和进展定义为无明显好转。初始阿比多尔治疗后CT明显好转的患者，后续不再接受抗病毒药物治疗；CT显示无明显好转的患者中，部分稍吸收者因临床症状明显改善而未再用药，其余患者后续改为糖皮质激素[甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)，口服或静脉滴注]或续用阿比多尔治疗。根据后续治疗使用激素与否，将患者分为激素组和未用激素组。

2 结 果

2.1基本情况 64例中，13例在初次用药后CT明显好转，未再用药；51例在初次用药后CT无明显好转，其中11例为稍吸收，但因临床症状明显改善而未再用药；其余40例选择再次用药，其中27例改用激素(激素组)，13例续用阿比多尔(未用激素组，表1)。激素组与未用激素组间的性别、年龄、基础疾病和临床症状比较，差别无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.2治疗效果分析 所有患者胸部CT检查均有不同程度吸收，其中稍吸收和部分吸收各占35.94%(23/64)，明显吸收占28.13%(18/64)(表2)。激素组CT吸收程度明显好于未用激素组(P=0.001)，激素组以部分吸收和明显吸收为主，未用激素组以部分吸收和稍吸收为主。两组患者在初次使用阿比多尔的总疗程上差别无统计学意义(P>0.05)；未用激素组的总用药时间明显短于激素组，差别有统计学意义(P<0.001，表2)。

表1 初次、再次用药情况

2.3糖皮质激素使用情况

2.3.1激素使用时间 40例再次用药的患者中，27例(27/40，67.50%，激素组)改用甲强龙治疗3～12 d，剂量24～60 mg；13例(13/40，32.50%，未用激素组)续用阿比多尔治疗6～10 d。未用激素组的再次用药时间与激素组比较，差别无统计学意义[(6.77±1.17)dvs(6.07±1.62)d，P>0.05]。激素组中，CT明显好转患者的激素使用天数、激素总剂量和日激素剂量与无明显好转者比较，差别无统计学意义(P>0.05，表3)。

2.3.2激素对总体疗效的影响 在单因素分析的基础上，以总体用药时间和CT总体好转与否为因变量，是否使用激素、性别、年龄、是否再用药等因素为自变量，采用COX风险比例回归模型的多因素分析及Logistics回归分析，结果显示：(1)使用激素和男性是CT好转的独立预后因素，RR值分别为3.976和2.708。(2)性别、激素使用与否是CT总体好转程度的相关风险因素。在其他条件不变情况下，激素组的CT总体好转程度相对于未用激素组的比值比最高，为9.954；男性患者CT总体好转程度相对于女性的比值比为4.349(表4，5)。

2.3.3糖皮质激素不良反应 治疗过程中，激素组和未用激素组各出现1例短暂性血糖升高，均为糖尿病患者。

2.4核酸情况观察 治疗期间若连续两次以上咽拭子核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)，即采用第1次检测转阴的时间作为核酸转阴时间，其距起病日期的时间间隔作为核酸廓清时间。激素组和未用激素组核酸廓清时间比较，差别无统计学意义[(15.19±5.95)dvs(12.97±5.00)d，P>0.05]。

表2 两组患者的基本情况和疗效比较

表3 胸部CT病灶好转程度与激素使用天数、剂量的关系

2.5糖皮质激素应用实例 66岁，男性，既往有高血压病，阿比多尔使用7 d后CT无吸收，改为甲强龙40 mg/d×5 d、20 mg/d×2 d，复查CT较前吸收(图1)。

表4 自变量筛选后的COX回归结果

表5 自变量筛选后的Logistics回归分析结果

A～C：阿比多尔使用前，胸部CT提示双肺各叶多发斑片状磨玻璃影、高密度影及条索影，以双下肺及胸膜下分布为主；D～F：阿比多尔使用7 d后，胸部CT无吸收；G～I：改用甲泼尼龙琥珀酸钠7 d后，胸部CT提示双肺病灶较前吸收．图1 糖皮质激素应用实例Fig.1 Illustration of glucocorticoid regimen

3 讨 论

SARS-CoV-2具有传染性强、传播途径多样、临床表现差别大等特点，人群普遍易感，目前尚无治疗COVID-19的特效药物[2-3]。针对普通型患者，临床多采用氧疗、抗病毒以及对症支持等综合疗法[3]。阿比多尔是非核苷类广谱抗病毒药物，不仅可以直接抑制病毒，还通过诱导干扰素产生、激活巨噬细胞及调节炎症因子水平等多种途径，间接产生抗病毒作用[8]，对流感病毒(甲、乙、丙型)、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒和肝炎病毒(乙、丙型)等多种病毒均具有抑制作用[9]。COVID-19诊疗方案将其纳入抗病毒治疗的推荐方案[3]。本研究也观察到阿比多尔在普通型患者的初始治疗中，20.3%(13/64)患者的影像学表现明显好转。糖皮质激素能减轻全身炎症反应，抑制肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)、白细胞介素-1(interleukin，IL-1)等细胞因子介导的肺损伤，减轻全身中毒症状，减少肺渗出，防止或减轻后期可能出现的肺纤维化，在SARS治疗中已得到充分肯定[4-7]。但激素本身也是一把“双刃剑”，大剂量使用会带来诸如消化道出血、继发感染、精神异常、血压升高、血糖升高、电解质紊乱、骨质疏松、股骨头坏死等并发症。目前，COVID-19使用糖皮质激素尚无定论。较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对SARS-CoV-2的清除；过早使用激素也可能加速病毒的复制过程[3]。如何用好糖皮质激素这把“双刃剑”，使用时机、剂量和疗程至关重要。

本研究回顾性分析64例普通型COVID-19患者的临床资料。初次使用阿比多尔治疗后CT明显好转者不再用药，无明显好转者才考虑续用阿比多尔或改用激素治疗，因而导致未用激素组的总用药时间短于激素组(P<0.001)。但再次用药时间方面，未用激素组的疗程与激素组比较，差别无统计学意义(P>0.05)。不论使用激素与否，患者经全程治疗后胸部影像学均有不同程度吸收，但激素组CT吸收程度明显优于未用激素组(P=0.001)。通过COX风险比例回归模型的多因素分析显示：是否使用激素是CT好转与否的独立预后因素，激素组的CT总体好转率是未用激素组的3.976倍。Logistics逐步回归分析结果表明：激素的使用是CT好转程度的高保护性指标，比值比高达9.954。上述两种回归分析还提示，男性的CT总体好转程度优于女性，这可能与纳入的男性患者较多有关。

不论CT是否有明显吸收，激素组中无明显好转和明显好转两组患者的激素疗程、总剂量和日激素剂量的组间差别均无统计学意义(P>0.05)，表明两组资料具备可比性。同时，CT明显好转患者的日激素剂量为(36.12±5.90)mg，激素使用疗程为(6.04±1.65)d，可示为低剂量、短疗程使用方案。治疗过程中，激素组和未用激素组各有1例糖尿病患者出现短暂性血糖升高，但激素停药后血糖在短时间内即恢复正常，未出现消化道出血、继发重症感染、高血压危象、糖尿病酮症酸中毒、股骨头坏死等严重不良反应。两组患者的核酸廓清时间比较，差别无统计学意义，表明该激素使用方案并未延长COVID-19患者的病毒清除时间。

综上所述，只要剂量、疗程合适、应用时机得当，糖皮质激素治疗普通型COVID-19是安全、有效的。结合国家卫健委发布的COVID-19诊疗方案[3]，建议：普通型COVID-19患者经阿比多尔治疗后，如症状和胸部CT无明显改善，可以尝试应用低剂量(30～40 mg/d)、短疗程(5～7 d)的糖皮质激素治疗。当然，早期应用激素的具体疗效、对病毒廓清时间及对免疫功能的影响还有待进一步的研究观察。