结合免疫组化指标和经典参数建立预测子宫内膜癌复发的模型

蒋鹏 胡琢瑛

【摘要】子宫内膜癌是妇科常见三大恶性肿瘤之一，复发是患者术后死亡的主要原因之一。目前患者术后预后管理主要参照患者术前分期及术后病检结果，据此，已经有不少学者开发了预测子宫内膜癌复发的模型和风险分层系统。近年来，有不少学者提出应在经典临床参数模型基础上加入免疫组化指标预测子宫内膜癌复发，以增加固有模型的预测性能。现就结合免疫组化指标和经典参数建立预测子宫内膜癌复发的模型的相关研究进展进行综述。

【关键词】免疫组化指标;经典参数;子宫内膜癌;复发;预测模型

【中图分类号】 R493        【文献标识码】B

【文章编号】2095-6851（2020）03-048-02

子宫内膜癌是发达国家常见的妇科肿瘤之一，80%患者确诊时处于早期，5年总生存率约为80%，甚至达到90%以上[1]。尽管如此，即使是早期低危型的内膜癌患者，其中有很大一部分仍会复发，这也是子宫内膜癌患者死亡的主要原因。目前，大多数预测子宫内膜癌复发的模型都是基于经典的临床病理因素，如年龄，FIGO分期，病理学类型和分级，子宫肌层浸润深度等[2]。然而，近年来，随着免疫组织化学技术的发展，很多免疫组化指标被证实与子宫内膜癌的复发密切相关，包括雌激素受体（ER），孕激素受体（PR），P53，Ki67等，它们可能都是有价值的预后标志物[3]。因此，有必要在传统的预测模型基础上添加免疫组化指标以预测子宫内膜癌复发[4]。

1 经典参数模型

在既往研究中，已经证实多个临床经典病理参数与子宫内膜癌复发相关，包括年龄，肿瘤分期，病理分型及分级，肌层浸润深度，淋巴血管侵犯，肿瘤大小等[5]。基于此，目前已经开发了几个复发评分系统及预测模型以预测子宫内膜癌复发，优化患者术后预后管理。例如，Lobna Ouldamer、Kenta Takahashi等基于年龄、FIGO分期、淋巴脉管浸润、病理分型及分级等开发了列线图模型及“复发预测评分系统”以预测子宫内膜癌复发[6]。在绝大多数情况下，这些评分系统及模型可以对术后患者进行大致的筛选，对高复发风险的患者可以提供合理的个性化风险评估，从而决定术后辅助治疗方式[7]。因此，建立一个可预测子宫内膜癌复发的初步模型可以帮助临床医生更好的对子宫内膜癌患者预后工作进行個性化管理。

2 将免疫组化指标加入经典参数模型

近年来，已有相关文献报道，传统的经典参数模型已不足以预测子宫内膜癌复发[8]。尤其是对于早期低危型子宫内膜癌患者，经典的临床参数例如FIGO分期，病理分型及分级等可能已不足以成为导致复发的关键因素，因此需要发现新的指标或参数以预测子宫内膜癌复发，而使用免疫组化指标预测复发是一个相对较新的概念，在其他恶性肿瘤如结直肠癌中，加入免疫组化指标相关的预测模型已显示出它的潜在价值[9]。同样，已有许多学者提出了在现有子宫内膜癌预测模型的基础上加入免疫组化相关标志物。例如，Yuji Ikeda 等在研究中强调了细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）和细胞增殖指数（Ki67）作为子宫内膜癌复发预测指标的临床价值[10];而Louis J.M等在相关研究中阐述了在基于病理学建立的子宫内膜癌复发预测模型中加入雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和L1细胞粘附分子的重要性，并提出孕激素受体（PR）的丧失在早期低危型子宫内膜样癌中被证明是复发的有力预测指标。在这种环境下，开发出一种或多种含有免疫组化标记物的预测模型或风险评分系统是非常适宜的，而随着免疫组化技术的发展，未来也会发掘出更多和预后相关的免疫组化指标。

3 复发预测模型的应用与价值

目前，对于内膜癌患者术后是否决定辅助治疗仍取决于年龄，FIGO分期，肌层浸润深度，病理学类型和分级等临床病理因素[2]。但是对于某些早期患者来说，这样的参考标准显然不足以全面地评估复发风险，在这个特定的环境中，结合免疫组化指标及经典参数建立一个可靠的预测模型是很有用的。例如，某个患者如果存在大量合并症，则个性化风险评估是十分必要的，这样基于患者的一般健康状况和复发风险综合决定辅助治疗的方案能让患者获得最大的收益。此外，我们还可以计算模型的阈值，并进一步根据模型的最佳阈值对患者进行分层处理，筛选出具有高复发风险概率的患者，集中进行预后管理或者对某个大型试验进行患者筛选，筛选出符合试验要求的患者，这样可能有助于减少试验所需的资源[1]。

4 模型的不足以及展望

首先，建立预测模型需要大量的数据，需要多中心研究共同参与，也需要在更大样本人群中进行前瞻性对照试验，因此需要大量的人力及财力资源;其次，对于目前能够纳入模型的免疫组化指标很多仍处于实验阶段，未来可能需要扩大筛选目标蛋白，寻找新的免疫组化标志物加入模型，进一步提高预测能力;最后，大多数免疫组化标志物是以百分数的形式来表现其阳性率，未进行二分类变量处理，这可能在两个观察者之间对标记的免疫组织化学染色进行评分时因为主观能动性而存在偏移，因此保持免疫染色和评估过程的标准化至关重要最后。另外，值得注意的是，大多数预测模型如列线图模型只是提供一个内膜癌无复发生存率的预测概率，并不提供具体诊疗方案，需要临床医师结合患者个体情况作专业解释。

综上所述，越来越多的研究发现子宫内膜癌的免疫组化指标与预后密切相关，未来在传统经典参数模型的基础上加入可靠的免疫组化标记物以预测内膜癌的复发是大势所趋，从而为患者预后判断、术后的指导治疗等提供重要依据。

参考文献：

[1] Ouldamer L， Bendifallah S， Body G， Touboul C， Graesslin O， Raimond E， et al. Predicting poor prognosis recurrence in women with endometrial cancer： a nomogram developed by the FRANCOGYN study group. British journal of cancer. 2016;115：1296-303.

[2] Colombo N， Creutzberg C， Amant F， Bosse T， Gonzalez-Martin A， Ledermann J， et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer： diagnosis， treatment and follow-up. Annals of oncology ： official journal of the European Society for Medical Oncology. 2016;27：16-41.

[3] Ferrandina G， Ranelletti FO， Gallotta V， Martinelli E， Zannoni GF， Gessi M， et al. Expression of cyclooxygenase-2 （COX-2）， receptors for estrogen （ER）， and progesterone （PR）， p53， ki67， and neu protein in endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2005;98：383-9.

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[7] Shariat SF， Capitanio U， Jeldres C， Karakiewicz PI. Can nomograms be superior to other prediction tools？ BJU international. 2009;103：492-5; discussion 5-7.

[8] Bendifallah S， Canlorbe G， Collinet P， Arsene E， Huguet F， Coutant C， et al. Just how accurate are the major risk stratification systems for early-stage endometrial cancer？ British journal of cancer. 2015;112：793-801.

[9] Bindea G， Mlecnik B， Fridman WH， Galon J. The prognostic impact of anti-cancer immune response： a novel classification of cancer patients. Seminars in immunopathology. 2011;33：335-40.

[10] Ikeda Y， Oda K， Ishihara H， Wada-Hiraike O， Miyasaka A， Kashiyama T， et al. Prognostic importance of CDK4/6-specific activity as a predictive marker for recurrence in patients with endometrial cancer， with or without adjuvant chemotherapy. British journal of cancer. 2015;113：1477-83.