440例药疹临床回顾性分析

李维， 陈伟， 李孟莲， 单葵

(重庆医科大学附属第一医院皮肤科, 重庆 400016)

药疹根据严重程度和皮疹形态，可分为重症药疹和非重症药疹。药疹临床表现复杂多样：不同药物可引起不同临床表现；同种药物对不同患者或同一患者不同时期可出现不同临床表现；不同地区用药习惯差异较大，引起药疹的临床类型也有一定差异。近年来，随着临床药物品种的不断增加及药物的广泛应用，引起药疹的药物亦不断增加,致敏药物也发生了变化，故有必要对药疹患者临床资料进行分析，为临床诊断、治疗及用药提供参考。本研究回顾分析了我院440例药疹患者临床资料，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

资料来源于2013年6月-2018年6月期间我院收治住院并确诊的药疹患者，共440例，均按照以下诊断标准及分型标准确诊。

诊断标准[1]：根据病史及临床症状，发疹前有明确用药史，有一定潜伏期，停用致敏药物后皮疹逐渐好转或消退，排除其他皮肤病, 如麻疹、传染性单核细胞增多症、猩红热等。

分型标准[1]：非重症药疹包括发疹型药疹、荨麻疹型药疹、多形红斑型药疹、固定性药疹、紫癜型药疹等，重症药疹包括重症多形红斑型药疹 (Stevens-Johnson syndrome, SJS)、剥脱性皮炎型药疹 (drug-induced exfoliative dermatitis, ED)、中毒性表皮坏死松解型药疹 (drug-induced toxic epidermal necrolysis, TEN)、药物超敏反应综合征 (drug hypersensitive syndrome, DHS)和急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)。

1.2 方法

调阅所有药疹患者的病历资料,包括患者的性别、年龄、致敏药物、用药途径、潜伏期、药疹类型、实验室检查及治疗情况与转归，数据录入EXCEL 2019统计学软件，并进行分析。

2 结果

2.1 一般资料

440例药疹患者中，男204例，女236例，男∶女=1∶1.16。年龄13～91岁，平均(48.11±18.32)岁。其中以41～50岁、51～60岁和21～30岁3个年龄阶段为主，见表1。

2.2 潜伏期

潜伏期明确者共395例，不详45例。潜伏期多数在7 d以内，见表2。

表1 440例药疹患者年龄分布Tab.1 Age distribution of 440 patients

表2 440例药疹患者潜伏期分布Tab.2 Distribution of incubation period in 440 patients

2.3 用药途径

静脉用药80例(18.18%)，口服用药316例(71.82%)，肌肉注射1例(0.23%)，局部注射1例(0.23%)，具体用药途径不明确或两种以上用药途径42例(9.54%)。

2.4 药疹类型

非重症药疹321例(72.95%)，其中多形红斑型最多，占总例数的29.54%(130/440)，其次是发疹型119例(27.05%)，固定性药疹57例(12.95%)，荨麻疹型10例(2.27%)，紫癜型5例(1.14%)。重症药疹119例(27.05%)，其中SJS最多见，占总例数的10.91%(48/440)，其次是AGEP 24例(5.46%)，DHS 18例(4.09%)，ED 17例(3.86%)，TEN 12例(2.73%)，见图1。

2.5 致敏药物与药疹类型关系

明确为单一药物过敏者283例(64.32%),其中以抗生素类致敏最多见(37.10%)，其次为中药及中成药(28.62%)、解热镇痛类药(13.43%);抗癫痫药致敏中由卡马西平引起最多见(12/20,60.00%),抗痛风药中均由别嘌醇引起。联合用药致敏101例(22.95%)。用药品种不详，难以明确具体致敏药物56例(12.73%)。

注：M:发疹型; E:多形红斑型; F:固定性; P:紫癜型; U:荨麻疹型

图1440例药疹患者药疹类型分布
Fig.1Distribution of drug eruption types in440patients.

分析可明确为单一药物过敏的283例患者，结果显示，非重症药疹最常见的致敏药物为抗生素类，其次为中药及中成药类。发疹型药疹及固定性药疹最常由抗生素引起，多形红斑型药疹及荨麻疹型药疹最常由中药及中成药引起。重症药疹中最常见的致敏药物为中药及中成药，其次为抗生素。抗癫痫药及抗痛风药均较易引发重症药疹，尤其是重症多形红斑型药疹，详见表3。

表3 283例单一药物过敏患者药疹类型分布 例Tab.3 Distribution of drug eruption types caused by single drug in 283 cases Case

2.6 临床表现与实验室检查

440例药疹患者中继发肝功能异常共120例(27.27%)，其中非重症药疹58例(13.18%)；重症药疹62例(14.09%)。黏膜受累173例(39.32%)，其中非重症药疹96例(21.82%)，重症药疹77例(17.50%)。伴发热129例(29.32%)，其中非重症药疹59例(13.41%)，重症药疹70例(15.91%)。

2.7 药物与肝功能异常

120例肝功能异常者中，明确单一致敏药物85例，其中以抗生素类最多(21.67%)，其次为中药及中成药(20.00%)；致敏药物不详或者联合用药35例，见表4。

表4 120例肝功能异常者致敏药物类型Tab.4 Types of sensitizing drugs in 120 patients with abnormal liver function

2.8 治疗及转归

所有患者诊断明确后立即停用致病药物或可疑致病药物，视病情轻重给予不同治疗方案，多饮水或静脉补液以促使体内药物排泄。轻症者一般给予抗组胺药物、复方甘草酸苷、维生素 C及钙剂，疗程多为 1～2周。视病情可给予泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)，治疗 3～7 d，皮损明显消退后逐渐减量、停药。重症药疹患者无规范化治疗方案，多采用综合治疗，如及时足量使用糖皮质激素、丙种球蛋白、环孢素等。同时需警惕并防止继发感染、电解质紊乱，保护胃黏膜，并视具体情况给予营养支持等。对于皮肤糜烂面积大的患者，加强护理，联合远红外光照射、银离子敷料换药治疗等处理。对于合并严重眼部受累患者，予以抗生素类及激素类滴眼液滴眼，同时请眼科协助治疗。经治疗后439例患者痊愈，1例放弃治疗出院。

3 讨论

本次回顾性分析发现，非重症药疹最常见的药疹类型为多形红斑型，其次为发疹型和固定性，与刘小丽等[2]报道的发疹型最为常见不相符，可能与发疹型药疹多数临床表现轻、部分患者门诊治疗、未住院治疗相关；重症药疹中最常见红斑型药疹(SJS)，与梅永红等[3]报道一致。

就致敏药物种类来说，本研究中最常见的致敏药物为抗生素，与国内外文献报道基本一致[4-5]，这可能与抗生素使用广泛、购买途径较多有关。抗生素中头孢菌素类最为多见，与既往研究报道相似[6]，其次是青霉素类、硝唑类、喹诺酮类。头孢类药物致病率明显上升，超过青霉素类药物，可能因为青霉素类目前耐药率较高，而头孢类药物尤其是二、三代头孢抗菌谱广，耐药率明显低于青霉素类药物，导致近年头孢类抗生素使用增加。磺胺类药物致病率明显下降，可能与药物临床使用率下降有关。另外，中药及中成药致敏率近年来呈上升趋势，可能因为一是中成药大多数为非处方药，购买方便；二是中药制剂剂型增加、使用中药制剂的病种增加，目前临床上较为广泛使用中药制剂。

本研究中抗癫痫药致病大多由卡马西平引起，抗痛风药致病均由别嘌醇引起，且抗癫痫药及抗痛风药均较易引发重症药疹，尤其是SJS，两者致病可能与其发病机制相关。目前已经在不同人群和不同种族背景下进行了有关研究，发现中国汉族人HLA-B*15∶02与卡马西平诱导的SJS / TEN密切相关[7]。HLA-B*5801等位基因与别嘌醇引起的DHS、SJS、TEN高度相关[8]。因此临床医生在应用别嘌呤醇或者卡马西平前需进行基因检测，用药过程中严密观察有无药物不良反应。

药疹可累及多个系统，肝脏作为人体最大的解毒及代谢器官，易受到各种药物和代谢产物的损伤。本研究中肝功能异常者致敏药物以抗生素类最多，其次是中药及中成药，可能是因为抗生素及中药是导致药物性肝损伤的主要原因[9-11]。其中中药化学成分较复杂,剂型、配伍较复杂多变等多种因素增加了其导致肝损害的风险。

本研究中，伴有发热者占29.32%，原因可能有以下：药物本身作为抗原或半抗原刺激机体产生内源性致热原；发病同时合并感染；发生黏膜损害等继发感染；药物直接作用于体温调节中枢，刺激机体产热或减少散热；药物在制作或使用中混入致热原等[12]。

药疹的治疗首先停用可疑致敏药物，多饮水或予以静脉补液加速药物排泄。对于非重症药疹，予以抗组胺药物、维生素C、钙剂、复方甘草酸苷等治疗，必要时加用中小剂量糖皮质激素。对于重症药疹，目前最常用的治疗药物是糖皮质激素，但系统用糖皮质激素的临床治疗价值存在争议，因为同时可能增加感染的风险。另外，研究发现静脉注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)具抗Fas潜力，目前有较多报道IVIG治疗重症药疹，且有报道显示糖皮质激素联合IVIG治疗比单用糖皮质激素治疗可降低患者死亡率[13]。一项环孢菌素A 的Meta分析显示，环孢菌素A治疗SJS/TEN可显著降低死亡率[14], 环孢菌素A可作为重症药疹候选药物之一。其他药物治疗重症药疹，如肿瘤坏死因子-α抑制剂、血浆置换术等目前也有相关报道[15-16]，但具体疗效尚有待进一步研究。

综上所述，临床医师在用药前需仔细询问患者有无药物过敏史，避免使用过敏药物或含有过敏成分的复合制剂。临床中应该合理用药，尽量简单用药，避免联合用药，加强药品使用管理，尤其是抗生素类。对于中药或者中成药，应该明确严格适应症，避免滥用。对于卡马西平、别嘌醇等此类药物，可开展用药前基因检测，尽量避免应用于易感人群。