躯干骨软骨肉瘤患者的预后影响因素分析

杜江南，徐侃

（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州）

0 引言

软骨肉瘤(Chondrosarcoma，CHS) 是发生在软骨细胞或间胚叶组织的骨恶性肿瘤，也可经良性肿瘤如骨软骨瘤或软骨瘤恶变而来。在所有原发性恶性骨肿瘤中，软骨肉瘤占25%，它是继骨肉瘤之后第二高发的骨恶性肿瘤[1]。尽管如此，临床上有关软骨肉瘤的研究仍以病例报告多见，大数量的病例研究几乎难以实现。从国内外相关文献可知，发生在躯干骨如脊柱或骨盆部位的软骨肉瘤患者的预后与四肢相比有显著性差异[2]。为了深入了解躯干骨软骨肉瘤，我们使用SEER数据库1988年至2015年患躯干骨软骨肉瘤患者的相关数据，来分析影响躯干骨软骨肉瘤患者生存的独立预后因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从美国监测，流行病学和最终结果数据库（SEER数据库）收集了1988年至2015年间患躯干骨软骨肉瘤患者的年龄，性别，种族，诊断年份，原发部位，肿瘤大小，是否手术，病理分级，原发恶性肿瘤数量，进展程度等流行病学信息，以及直至死亡的生存时间或最后一次随访还活着的时间，共得到516例，进行了回顾性分析。一般资料对比显示无统计学意义(P＞ 0.05)，存在可比性。纳入标准如下：（1）诊断为软骨肉瘤的原发性恶性肿瘤；（2）在1988年至2015年之间被诊断；（3）发生部位仅限于脊柱和骨盆；（4）已知的生存月份和死亡原因；（5）有完整的随访；排除标准如下：（1）肿瘤大小不明；（2）手术信息不明；（3）仅从尸检报告获得信息。

1.2 方法

使用Seer.stats软件从SEER数据库中提取数据。使用X-tile软件（耶鲁大学开发）将年龄、肿瘤大小等连续性变量取最佳截断值，各分为三组(组间生存结果具有显著性差异)。如已知文献所述[3]，疾病程度可分为三组：局限性（定义为局限于骨膜的肿瘤），区域性（定义为超出骨膜的肿瘤）和远处转移（定义为出现转移性疾病）； 使用单因素和多因素Cox比例风险回归模型[4]来确定影响OS的独立预后因素，当P＜0.05，则认为差异具有统计学意义，并计算危险比（HR）及95%置信区间（95% CI）；使用Kaplan-Meier方法绘制OS生存曲线。

1.3 观察指标

（1）流行病学特征：分类变量的频数，百分比；（2）单因素、多因素分析：P值，危险比（HR），95%置信区间（95%CI）；（3）不同变量组间Kaplan-Meier生存曲线。

1.4 统计分析

使用SPSS 22.0版统计软件、Microsoft Excel 2016、X-tile程序进行统计分析[5]，当P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学特征

使用X-tile软件将年龄的最佳截断值确定为51岁和74岁，将队列分为＜51岁，51岁-74岁和＞74岁三组；肿瘤大小的最佳截 断 值 为9.8cm和15.2cm，将 队 列 分 为＜9.8cm，9.8-15.2cm和＞15.2cm三组；患者流行病学特征：整个队列的随访时间跨度为1-341个月，中位随访时间为82个月；诊断时的平均年龄为51岁（年龄跨度9-93岁）。（1）年龄：＜51岁的有254例（49.2%），51-74岁有201例（39.0%），其余均为74岁以上；（2）诊断时间：433名患者（84.0%）的出生于2000年及之后；（3）性别：男性和女性比例为59.9%和40.1%；（4）种族：大多数患者443例（85.%）是白人，黑人39例(7.5%)；（5）肿瘤病理分级：低级别肉瘤（组织学上高分化和中分化）363例占70.3%，高级别（低分化和未分化）占18.0%；（6）肿瘤进展程度：97.5%的患者有肿瘤进展程度信息的记录，243名患者(47.1%)以局部浸润的形式呈现，57名患者（11.1%）在诊断时已发生转移；（7）手术：共有421例（81.6%）被诊断患有软骨肉瘤后接受了手术治疗。（8）肿瘤大小：超过半数297例（57.7%）患者肿瘤＜9.8cm，有67例肿瘤直径＞15.2cm，占整个队列的13%。

2.2 筛选影响OS的独立预后因素

在单因素分析中发现，年龄较大的患者(＞51岁)OS较差(见表1；图1A)，肿瘤直径＞15.2cm的患者OS显著下降（见表1；图1B）；原发恶性肿瘤数目，是否手术，病理分级和进展程度均与OS相关（P＜0.05；见表1，图1C；图1D；图1E；图1F），而性别，种族，诊断年份及原发部位(脊柱或骨盆)的差异与OS无关（所有P＞0.05）。见表1。

在多因素Cox回归分析中：年龄（＜51岁作为参考）： 51-74岁，HR=1.540，95 % CI=1.129-2.102，P=0.006；＞74岁，HR=3.140，95% CI=2.143-4.600，P＜0.001）；肿瘤大小（＜9.8cm作为参考）：＞15.2cm，HR=1.666，95% CI=1.145-2.425，P=0.008；肿 瘤 大 小在9.8cm-15.2cm与对照组无统计学差异，P=0.585；原发恶性肿瘤数目（仅软骨肉瘤1种作为参考）：2种及以上，HR=1.531，95%CI=1.138-2.060，P=0.005）；病理分级（低级别肉瘤作为参考）：高级别，HR=1.870，95% CI =1.324-2.641，P＜0.01；未知级别，HR=1.768，95% CI=1.143-2.735，P=0.01；是否手术（手术组作为参考）：未手术，HR=1.850，95% CI=1.267-2.700，P=0.001）；进展程度（局限性作为参考）：局部浸润，HR=1.644，95%CI=1.183-2.285，P=0.003；远 处 转 移，HR=3.527，95 % CI=2.301-5.406，P＜0.001）；进展程度未知组与对照组无统计学差异。见图1。

表1 SEER数据库躯干骨软骨肉瘤患者总体生存率的单因素及多因素分析

3 讨论

现今，借助回顾性资料研究和分析恶性肿瘤患者的预后是最常用的研究方法之一。但由于躯干骨软骨肉瘤的稀有性[1]，搜集资料和随访较为困难，在临床上，如果不借助公共数据库几乎难以实现。而我们借助覆盖了28%美国人口的SEER数据库，收集到足够的病例数，从而能够完成本次研究。

在本研究中我们发现年龄，肿瘤大小，手术，原发恶性肿瘤数目，肿瘤病理分级和进展程度是影响躯干骨软骨肉瘤患者总体生存率的独立预后因素（所有P＜0.05）。

年龄的增加与生存结果恶化相关，尤其是在大于74岁的患者队列中这种结果尤为明显。部分原因可能是：老年患者由于身体机能的退化包括免疫力，手术耐受力，生长愈合能力等，更容易出现转移性疾病，术后并发症也较年轻人多见。并且一部分软骨肉瘤病人还需要接受一些辅助性治疗：如添加增敏剂后的放疗[6]，新辅助化疗[7]，这些治疗对老年患者造成了进一步打击。

另外，肉瘤的级别越高往往意味着肿瘤分化越差，恶性程度越高，侵袭能力更强，这与我们研究结果一致：高级别躯干骨软骨肉瘤的患者拥有更差的OS率（预后更差）。患者同时患有其他恶性肿瘤也是影响OS的独立危险因素。

图1 几个独立预后因素对躯干骨软骨肉瘤患者预后影响的Kaplan-Meier曲线

较大的肿瘤和轴向生的肿瘤都预示着软骨肉瘤患者的预后不佳。我们的研究结果与先前的研究一致，因为肿瘤越大，其突破用来限制炎症，肿瘤等异质物的生理间隔越多，侵犯的血管神经的可能性越大，其原理和肿瘤进展分期影响生存结局的原因类似。另一个可能的解释是，较大的肿瘤手术打击更大，并发症较多，获得完全切缘阴性更为困难[8]。但手术治疗仍然显著改善了躯干骨软骨肉瘤患者的总体生存率。

最后，在本研究中我们得出结论：在躯干骨（脊柱和骨盆）软骨肉瘤患者中，年龄小于51岁，肿瘤直径小于9.8cm，病理分级为低级别肉瘤，手术治疗，仅有软骨肉瘤单一原发性恶性肿瘤和局限性生长是患者总体生存期的有利因素。我们的研究结果可用于为患者提供预后咨询并建立风险分层，有助于临床医生对躯干骨软骨肉瘤的患者作出预后评估，有利于对患者实施个体化诊疗。