实时剪切波弹性成像在拉米夫定治疗乙肝纤维化过程中的疗效评估作用

宋会明 郑媛媛 孙丽萍 叶争渡 鲁葆春

[摘要] 目的 探討实时剪切波弹性成像在评估拉米夫定治疗乙肝纤维化临床疗效中的作用。 方法 选取2017年1月～2018年1月我院收治的80例乙肝纤维化患者，根据随机数字法分为对照组和观察组，每组40例。对照组采用常规治疗，观察组在对照组的基础上给予拉米夫定进行治疗，治疗6个月。比较两组治疗前后肝功能、肝纤维化指标，利用实时剪切波弹性成像评估两组治疗前后肝脏弹性模量值及肝穿刺活检情况，并进行比较。 结果 两组治疗后AST、ALT、TBIL水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后AST、ALT、TBIL水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及杨氏弹性模量值均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及杨氏弹性模量值均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;与治疗前相比，两组治疗后肝穿刺活检结果均有好转，尤其是汇管区、肝小叶内炎症及肝纤维化改善明显。 结论 实时剪切波弹性成像作为肝脏硬度定量检测的无创性技术，可用于拉米夫定治疗乙肝纤维化临床疗效评估的重要方法。

[关键词] 实时剪切波弹性成像;拉米夫定;乙肝纤维化;肝功能

[中图分类号] R445.1;R512.62;R575.2       [文献标识码] B       [文章编号] 1673-9701（2020）02-0135-04

Effect of real-time shear wave elastography in the evaluation of the efficacy of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis

SONG Huiming1   ZHENG Yuanyuan1   SUN Liping2   YE Zhengdu3   LU Baochun4

1.Department of Ultrasonography， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province  Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing   312000， China; 2.Department of Pathology， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province  Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing   312000， China; 3.Ultrasound Imaging Department， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Hangzhou   310000， China; 4.Department of Hepatobiliary Surgery， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province  Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing   312000， China

[Abstract] Objective To discuss the effect of real-time shear wave elastography in the evaluation of the clinical efficacy of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis. Methods 80 patients with hepatitis B fibrosis in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected. According to the random number method， they were divided into the control group and the observation group， 40 cases in each group. The control group was treated with routine treatment， and the observation group was treated with lamivudine on the basis of the control group. The two groups were treated for 6 months. The liver function and liver fibrosis indices before and after treatment were compared between the two groups. The real-time shear wave elastography was used to evaluate the liver elastic modulus and liver biopsy results before and after treatment between the two groups， and these indexes were compared. Results After treatment， the levels of AST， ALT and TBIL of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the difference is statistically significant（P<0.05）. The levels of AST， ALT and TBIL in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference is statistically significant（P<0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PⅢPN-P， CL-Ⅳ and Young's elastic modulus of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the difference is statistically significant（P<0.05）. The levels of HA， LN， PⅢPN-P， CL-Ⅳ and Young's elastic modulus in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference is statistically significant（P<0.05）. Compared with that before treatment， the liver biopsy of the two groups were improved after treatment. In particular， inflammations， liver fibrosis in the portal area and hepatic lobule were improved significantly. Conclusion Real-time shear wave elastography is a non-invasive technique for quantitative detection of liver hardness and can be used as an important method for the clinical evaluation of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis.

[Key words] Real-time shear wave elastography; Lamivudine; Hepatitis B fibrosis; Liver function

肝纤维化是慢性肝病、肝硬化的病理基础，乙型肝炎病毒感染是肝内结缔组织增生的常见病因[1]。拉米夫定作为临床抗病毒治疗的核苷类似药物，被广泛用于治疗慢性肝病、肝硬化[2]。有报道称，早期诊断肝纤维化、早期抗病毒治疗能抑制肝硬化病情进展[3，4]。实时剪切波弹性成像作为新型超声成像技术，具有无创、简便、安全等诸多优势，能较准确地评估组织弹性硬度[5，6]。本研究旨在探讨实时剪切波弹性成像在评估拉米夫定治疗乙肝纤维化临床疗效中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2018年1月我院收治的80例乙肝纤维化患者，根据随机数字法，分为对照组和观察组，每组40例，对照组采用常规治疗，观察组在对照组的基础上给予拉米夫定进行治疗。对照组中，男25例，女15例，年龄18～67岁，平均（38.3±4.7）岁，病程3～10年，平均（5.8±2.3）年;观察组中，男26例，女14例，年龄19～68岁，平均（38.7±4.5）岁，病程3～10年，平均（5.7±2.4）年。所有患者经超声引导下肝穿刺，活检标本均符合肝纤维化病理诊断，符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》中相关诊断标准[7]，排除自身免疫性肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等肝病患者。本研究经我院伦理委员会批准同意，并签署知情同意书。两组性别、年龄、病程一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组入院后接受降酶、保肝等常规治疗，观察组在对照组治疗基础上口服100 mg拉米夫定（苏州葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20030581），1次/d，两组均治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能指标  清晨空腹抽取约5 mL外周静脉血，分离血清，利用肝功能相应试剂盒检测两组患者治疗前后肝功能指标谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（Glutamic pyruvic tran-saminase，ALT）、总胆红素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.2 肝纤维化指标  利用酶联免疫吸附法，检测两组患者治疗前后肝纤维化指标透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、层黏蛋白（Laminin，LN）、三型前胶原N端肽（Ⅲ procollagen amino terminal peptide，PⅢPN-P）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ procollagen，CL-Ⅳ）水平。

1.3.3 肝脏弹性模量值  利用Logiq E8超声诊断仪，借助实时剪切波弹性成像技术，选用SC6-1凸阵探头，频率设为1～6 MHz，嘱患者平卧位，将其右上肢抬高，探头置于右侧4～7肋间隙，常规扫描，待肝脏合适切面清晰显示后，开启实时剪切波弹性成像功能，取样框置于右肝实质，距肝包膜下1 cm处，避开管道结构，告知患者屏住呼吸成像，选取成像区为约1.5 cm2的圆形区，记录杨氏弹性模量均值，重复5次，取平均值。

1.3.4 肝穿刺活檢情况  实时剪切波弹性成像检测后一周内，在彩色多普勒超声引导下，经皮肝穿刺活组织，进行病理活检。局麻下18G穿刺针，切割2 cm长连续完整肝组织条，组织条置于10%甲醛溶液固定，石蜡包埋后切片处理，常规IE染色、网织纤维染色后，肝纤维化病理诊断。肝脏炎症活动度（G）分期标准为：无炎症为G0;汇管区炎症、变性，少数点状坏死为G1;轻度碎屑坏死（PN）或嗜酸小体，点、灶状坏死为G2;中度PN融合坏死或见桥接坏死（BN）为G3;重度PN，广泛BN，累及多个小叶，多小叶坏死为G4。从G0到G4，炎症活动度越来越高。肝脏纤维化程度（S）分期标准：无纤维化为S0;汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化为S1;汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留为S2;纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化为S3;早期肝硬化为S4。从S1到S4，纤维程度越来越重。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

两组患者治疗前AST、ALT、TBIL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后AST、ALT、TBIL水平较治疗前均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后AST、ALT、TBIL水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标及杨氏弹性模量值比较

两组患者治疗前HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及杨氏弹性模量值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及杨氏弹性模量值均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及杨氏弹性模量值均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2、封三图7、封三图8。

2.3 两组患者治疗前后肝穿刺活检结果比较

与治疗前相比，两组患者治疗后肝组织活检结果均有所好转，尤其是汇管区、肝小叶内炎症及肝纤维化改善明显，见表3。

3 讨论

在长期炎性作用下，慢性乙型肝炎患者会活化肝星状细胞，大量沉积细胞外基质，最终引发肝纤维化、肝硬化[8]。肝纤维化可进展为肝硬化，但其过程是可逆的，如及时发现、治疗，能有效抑制病情进展，提高患者预后质量[9]。

抗病毒治療是目前治疗肝纤维化的经典疗法，拉米夫定为公认的抗病毒治疗药物，作用机制主要为：（1）通过阻止乙肝病毒DNA链合成，抑制乙肝病毒复制;（2）抑制乙肝病毒聚合酶活性，阻断乙肝病毒复制，减少肝细胞炎性坏死;（3）阻断肝星状细胞激活，抑制病情进展。大量研究证实，肝纤维化程度对拉米夫定药物治疗效果的评估具有重要的临床参考价值[10]。肝穿刺活检是目前诊断肝纤维化、肝硬化的“金标准”，但该检查方法存在一定的创伤性，操作较为复杂，易引起并发症，且一次肝穿刺活检不能准确反映整个病情变化[11]。有研究表明，血清肝功能指标ALT、AST、TBIL及肝纤维化指标HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ与肝纤维化程度具有明显相关性，能较好反映肝纤维化程度，临床常用于评估肝纤维化程度、监测肝纤维化治疗效果[12，13]。本研究发现，观察组患者治疗后AST、ALT、TBIL及HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），表明拉米夫定能有效抑制乙肝病毒，改善患者肝纤维化程度及肝功能。

随着肝纤维化的进展，肝脏硬度也相应增加[14-16]。经皮肝穿刺病理活检虽然是诊断肝纤维化的金标准，但由于该检查方法具有有创性，难以广泛开展，故急需寻求一种无创、安全的检查方式，用于评估肝纤维化程度及纤维化的动态进展。实时剪切波弹性成像通过多波成像平台，发射不同模式的超声波，连续聚集不同深度，从而形成剪切波，检测组织密度，获取组织的杨氏弹性模量值，定量分析该区的组织弹性硬度[17-18]。大量文献证实，弹性成像技术在评估感应度、肝纤维化程度方面具有较多优势，且在肝纤维化程度评估方面具有较高的敏感性和特异度[19-21]。本研究发现，观察组患者治疗后杨氏弹性模量值显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），表明拉米夫定能显著改善肝纤维化程度，借助实时剪切波弹性成像技术，动态监测拉米夫定治疗乙肝纤维化的临床疗效，可将其作为定量评估治疗乙肝纤维化的无创性指标，利用组织弹性模量等力学属性，定量、客观地分析肝脏早期纤维化程度。弹性模量值经系统自动计算，以客观数据直观反映纤维化程度，弹性模量值越高代表肝纤维化程度越重。本研究发现，两组患者治疗后肝组织活检较治疗前均有好转，尤其是汇管区、肝小叶内炎症及肝纤维化改善明显，表明拉米夫定在治疗乙肝纤维化时，能促进肝纤维降解及吸收，从而改善肝纤维化程度。

综上所述，实时剪切波弹性成像作为肝脏硬度定量检测的无创性技术，可作为拉米夫定治疗乙肝纤维化临床疗效评估的重要方法，值得在临床推广应用。

[参考文献]

[1] 陶国运，张丽，孙昳，等. HBV感染者肝脏弹性模量值及血清肝纤维化指标与肝纤维化的相关研究[J]. 中华临床医师杂志，2015，9（11）：2075-2079.

[2] 矫敏，董惠惠. 实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的应用价值[J]. 世界华人消化杂志，2018，26（9）：504-508.

[3] Patel K，Bedossa P，Gastera L. Diagnosis of liver fibrosis：Present and future[J]. Seminars in Liver Disease，2015， 35（2）：166-183.

[4] Lurie Y，Webb M，Gyttr-kuint R，et al. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis[J]. World Journal of Gastroenterology，2015，21（41）：11567-11583.

[5] Pfeifer L，Zopf S，Siebler J，et al. Prospective evaluation of acoustic radiation force impulse（ARFI）elastography and high-frequency B-mode ultrasound in compensated patients for the diagnosis of liver fibrosis/cirrhosis in comparison to mini-laparoscopic biopsy[J]. Ultraschall Med，2015，36（6）：581-589.

[6] Fernandez M，Trepo E，Degre D，et al. Transient elastography using fibroscan is the most reliable noninvasive method for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in alcoholic liver disease[J]. European Journal of Gastroenterology&Hepatology，2015，27（9）：1074-1079.

[7] 中华医学会传染病，寄生虫病学分会，肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华内科杂志，2001，（1）：62-68.

[8] 刘慧平，李亮，王嘉仪，等. 实时二维剪切波弹性成像评价安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床意义[J]. 中西医结合肝病杂志，2017，27（6）：371-374.

[9] 桑亮，王学梅，商功群，等. 实时剪切波弹性成像联合血清指标预测肝纤维化的实验研究[J]. 医学影像学杂志，2017，27（4）：749-754.

[10] 史红梅，王倩晖，高莉. 应用实时剪切波弹性成像评价替比夫定对慢性乙型病毒肝炎肝纤维化的治疗效果初步研究[J]. 中国临床医学影像杂志，2015，26（6）：405-407.

[11] 卢超政. 实时剪切波弹性成像对慢性乙型肝炎患者早期肝纤维化的诊断价值[J]. 现代诊断与治疗，2016，27（19）：3656-3657.

[12] 单妍，夏冰，何萍，等. 实时剪切波彈性成像检测免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的研究[J]. 临床超声医学杂志，2017，19（10）：663-665.

[13] 孙月，韦嘉，陆永萍，等. 实时剪切波超声弹性成像对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化分期的定量分析[J]. 昆明医科大学学报，2016，37（11）：55-59.

[14] Song PF，Mellema DC，Sheedy SP，et al. Performance of 2-dimensional ultrasound shear wave elastography in liver fibrosis detection using magnetic resonance elastography as the reference standard a pilot study[J]. J Ultras Med，2016，32（2）：401-412.

[15] 陈雪梅，江小英，卢咏梅，等. 声脉冲辐射力成像与实时剪切波弹性成像诊断肝纤维化程度的价值研究[J]. 中国全科医学，2017，20（30）：3796-3802.

[16] 熊慧，毛龙细，熊小蔚，等. 有创性与无创性检测肝纤维化分期对比研究[J]. 中国医学创新，2018，15（31）：5-8.

[17] 毛翠莲，林红军，巩海燕. 实时剪切波弹性成像技术在慢性乙型肝炎肝纤维化程度定量评估中的临床研究[J].南京医科大学学报，2015，35（8）：1142-1145.

[18] 郑剑，曾婕，郑荣琴，等. 二维剪切波弹性成像、瞬时弹性成像、实时组织弹性成像诊断肝纤维化的效能比较[J].中华医学超声杂志，2016，13（7）：496-500.

[19] 李昶玥，郑颖，张嫄，等. 实时二维剪切波弹性成像技术无创评价肝纤维化程度及其与病理分期的相关性研究[J]. 临床超声医学杂志，2018，20（8）：518-521.

[20] 侯胜旗. 实施剪切波弹性成像诊断慢性乙型肝炎肝脏纤维化的临床价值[J]. 影像研究与医学应用，2018，2（20）：82-83.

[21] 么晓伟，李晓永. 慢性乙型肝炎肝纤维化患者实施剪切波弹性成像的应用价值分析[J]. 世界华人消化杂志，2018，26（15）：932-938.

（收稿日期：2019-06-20）