孕12周前亚甲减的治疗对妊娠结局及12月龄子代发育的影响

孙莹 吕兰秋 杨秀萍

[摘要] 目的 探討孕12周前亚甲减的治疗对妊娠结局及12月龄子代发育的影响。 方法 选取2016年6月～2017年12月在宁波城区妇幼保健门诊进行初次产检建册的<12周的单胎孕妇。产前：将被诊断为亚甲减的孕妇随机分为治疗组（217例）和观察组（152例），治疗组给予L-T4治疗。同期无异常孕妇为对照组（8001例），比较各组妊娠结局。产后：亚甲减的孕妇中无其他合并症并足月分娩的子代作为（子代）治疗组（136例）和（子代）观察组（93例），对照组中随机抽取无合并症且足月分娩的子代作为（子代）对照组（186例）。分析各组体格及智能发育情况。 结果 观察组早产率及糖尿病患病率高于对照组及治疗组（P<0.05）;三组的足月小样儿、流产或死胎、出生缺陷发生率及妊娠期高血压、围产儿先天性心脏病发病率无差异（P>0.05）。（子代）观察组新生儿体重低于（子代）对照组和（子代）治疗组（P<0.05）;12月龄时（子代）观察组身高低于（子代）对照组和（子代）治疗组（P<0.05），三组体重无统计学差异（P>0.05）。三组发育商构成比有统计学差异（P<0.05）;大运动及语言：（子代）对照组高于（子代）治疗组及（子代）观察组（P<0.05）;精细动作：（子代）观察组低于（子代）对照组和（子代）治疗组（P<0.05）。 结论 孕早期亚临床甲减会增加早产及糖尿病风险，影响新生儿出生体重、12月龄时体格及某些方面智能发育，早期治疗可改善上述状况。

[关键词] 亚临床甲状腺功能减退;左旋甲状腺素;早产;流产;妊娠期糖尿病;妊娠期高血压疾病;盖泽尔发育量表;出生缺陷

[中图分类号] R714.256          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）02-0067-05

The influence of treatment of hypothyroidism before the 12th week of pregnancy on pregnancy outcomes and the development of 12-month-old children

SUN Ying LV Lanqiu YANG Xiuping

Department of Maternal and Child Health Care， Ningbo Women and Children's Hospital in Zhejiang Province， Ningbo   315012， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of treatment of hypothyroidism before the 12th week of pregnancy on pregnancy outcomes and the development of 12-month-old children. Methods A single-fetal pregnant woman with establishing medical records at <12 weeks in the maternal and child health clinic of Ningbo urban area from June 2016 to December 2017 were selected. Prenatal： The pregnant women diagnosed with hypothyroidism were randomly divided into the treatment group（217 cases） and the observation group（152 cases）. The treatment group was given L-T4 treatment. The pregnant women without abnormality in the same period were set as the control group（8001 cases）. And the pregnancy outcomes of each group were compared. Postpartum： The children with no comorbidities of the pregnant women with hypothyroidism and the full-term delivery were treated as（child） treatment group（136 cases） and（child） observation group（93 cases）. The children of full-term delivery with no comorbidities in the control group were used as the（child） control group（186 cases）. The physical and intelligent development of each group was analyzed. Results The preterm birth rate and diabetes prevalence in the observation group were higher than those in the control group and the treatment group（P<0.05）. There was no difference in the full-term small for gestational age infants， abortion or stillbirth， incidence of birth defects， incidence of hypertension during pregnancy and congenital heart disease in the three groups（P>0.05）. The neonatal weight of the（child） observation group was lower than that of the（child） control group and the（child） treatment group（P<0.05）. At 12 months of age， the height of the（child） observation group was lower than that of the child control group and the（child） treatment group（P<0.05）. And there was no significant difference in body weight between the three groups（P>0.05）. There were significant differences in developmental quotients in the three groups（P<0.05）. The developmental quotients of large exercise and language in（child） control group were higher than those of the（child） treatment group and（child） observation group（P<0.05）. The developmental quotient of fine action in the（child） observation group was lower than that of（child） control group and（child） treatment group（P<0.05）. Conclusion Subclinical hypothyroidism in early pregnancy increases the risk of premature birth and diabetes， affects the birth weight of the newborn and the physical development of some aspects at 12 months of age. Early treatment can improve the above situation.

[Key words] Subclinical hypothyroidism; Levothyroxine; Premature birth; Abortion; Gestational diabetes; Hypertensive disorder of pregnancy; Gazelle development scale; Birth defect

亚临床甲状腺功能减退症（Subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲状腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）升高、游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）正常。妊娠期SCH的临床症状不明显，需通过实验室检测才能发现，但其会增加流产、早产及妊娠期合并症发生几率，甚至对子代的智力、体格发育产生不良影响[1]。随着近几年来医学观念的更新，孕期筛查甲状腺功能的人群增加，妊娠合并SCH患者越来越常见[2]。越来越多的证据支持应用左旋甲状腺素（Levothyroxine，L-T4）治疗妊娠期SCH可以改善妊娠结局[3]，但缺少随访时间相对长一些的关于子代发育及智能商的前瞻性研究。针对上述情况，本研究旨在探究妊娠早期治疗SCH对妊娠结局及12月龄子代智能及体格发育的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月～2017年12月在宁波城区妇幼保健门诊进行初次产检建册（<12周）的单胎孕妇。排除标准：①既往甲状腺疾病及其他内科合并症病史者;②服用任何内分泌相关药物者;③预产期时年龄≥40周岁。建册同时行甲状腺功能检查，定期产检。知情同意并经伦理委员会批准。本研究分为产前阶段和产后阶段，具体分法及基本情况如下。

产前阶段：将建卡时诊断为SCH的单胎患者随机分成两组，一组给予左旋甲状腺素（L-T4）治疗，另一组仅定期产检，不给予治疗。对严格遵循医嘱进行治疗并最终严格随访至妊娠终结的患者作为治疗组[n=217，平均（27.5±4.1）岁、怀孕（2.1±0.9）次]，未治疗但定期随访至妊娠终结的孕妇作为观察组[n=152，平均（26.8±4.2）岁、怀孕（2.2±1.1）次]。两组人数不均等是由于失访及观察组部分患者中途用药所致。同期首次产检无异常、定期检查随访至孕期结束的孕妇作为对照组[n=8001，平均（24.9±5.2）岁、怀孕（2.3±1.2）次]，三组年龄、孕次一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

产后阶段：治疗组及观察组中足月分娩、除SCH外无其他妊娠合并症并坚持随访至12个月的子代分别作（子代）治疗组[n=136，母亲平均（26.8±3.9）岁、怀孕（2.1±1.0）次，怀孕（39.0±2.3）周]及（子代）觀察组[n=93，母亲平均（28.6±4.0）岁、怀孕（2.4±0.9）次，怀孕（39.4±2.3）周]。在对照组内足月分娩无妊娠合并症的子代中随机抽200例进行密切跟踪随访，其中按时随访、并在12月龄时来院测量的产妇186例的子代作为（子代）对照组[n=186，母亲平均（29.6±4.8）岁、怀孕（2.0±0.7）次、怀孕（39.4±2.7）周，失访率为7%]。三组子代的母亲年龄、孕次、孕周一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。三组从产前母代到产后子代的分组见图1、图2、图3。

1.2 方法

1.2.1 血样采集检测及诊断标准  上午8：00～10：00采集研究对象空腹静脉血约2 mL于黄色促凝管内，3000 rpm离心5 min，分离血清，所有标本均当天进行FT4、TSH水平检测。检测仪器为美国罗氏公司1602型全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂，严格按照说明书操作。依据2012年我国权威发布的《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》，首先随机抽取孕妇300例，建立本地区孕早期甲状腺功能参考值范围：孕早期TSH为1.67（0.15～3.95）mIU/L，FT4为0.78（0.49～1.19）ng/dL。血清TSH高于正常值上限，无FT4升高则诊断为SCH。

1.2.2 治疗方案  治疗组给予左旋甲状腺素L-T4（德国默克雪兰诺公司生产的优甲乐，进口药物注册证号：H20140052）治疗，依据起始TSH水平，起始剂量设定为25～50 μg，每隔2周依据TSH及FT4水平调整药量，至TSH达正常水平后每4周复查TSH及FT4，服药直到分娩。观察组定期产检、随访，但不给予L-T4治疗并淘汰孕期违背分组原则用药的患者。对照组定期产检、随访。

1.3 观察指标

1.3.1 妊娠结局  密切随访并记录所有孕妇的妊娠经过，包括妊娠期高血压疾病（Hypertensive disorders of pregnancy，HDP）、妊娠期糖尿病（Pregestational diabetes mellitus，GDM）、流产或死胎、早产、出生缺陷、围产儿先天性心脏病（Congenital heart disease，CHD）。

1.3.2 子代体格发育  由经过培训的医务人员测量子代出生时、12月龄时的体重;子代12月龄时的身高（由于出生身长的测量误差较大故不作为观察标准），身高及体质量由经过培训的医务人员进行。

1.3.3 子代智能发育  12月龄时应用盖泽尔智能发育量（Gesell developmental diagnosis scale，GDDS）对智商进行测量。检查内容分为适应性行为（Adaptive behavior quotient，ABQ）、大运动（Gross motor quotient，GMQ）、精细运动（Fine motor quotient，FMQ）、语言（Language quotient，LQ）、个人社交（Individual social behavior quotient，ISBQ）五个方面。并据此计算出小儿发育商（Developmental quotient，DQ）：DQ=小儿的成熟年龄/小儿的实际年龄×100。测评由2名儿科心理医师进行，采用单盲法取均值。以DQ>115为超常，115≥DQ≥85为正常，DQ<85为滞后。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验或fisher's确切概率法;计量资料以（x±s）表示，进行方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇妊娠结局及相关妊娠期合并症发生率比较

观察组、治疗组及对照组早产发生率相比差异有统计学意义（P=0.029），进行两两比较：观察组早产发生率高于对照组（P=0.009）及治疗组（P=0.047），治疗组早产发生率与对照组相比无显著差异（P=0.762）;三组GDM发生率差异有统计学意义（P=0.012），两两比较：观察组GDM发生率高于对照组（P=0.003）及治疗组（P=0.004），治疗组与对照组之间无显著差异（P=0.977）;三组HDP发病率无显著差异（P>0.05）;由于足月小样儿发生率、流产或死胎发生率、围产儿出生缺陷率及CHD发生频数小，不符合卡方检验的条件，故使用fisher's确切概率法检验，结果显示差异无显著性（P>0.05）。见表1。

2.2 三组子代出生体重及12月龄时体格、智能发育比较

（子代）观察组新生儿出生体重低于（子代）对照组（P=0.015）和（子代）治疗组（P=0.030），（子代）对照组与（子代）治疗组相比出生体重无差异（P=0.637）。出生满12月龄时三组体重无显著性差异（P>0.05）。（子代）观察组12月龄身高低于（子代）对照组（P=0.021）和（子代）治疗组（P=0.037），（子代）对照组与（子代）治疗组相比12月龄身高无差异（P=0.842），三組12个月龄发育商总值无差异（P=0.152）。见表2。

表2   三组子代出生体重及12月龄时体格、智能发育比较（x±s）

2.3 三组子代12月龄发育商比较

首先检验各组之间的方差齐性均为P>0.05，然后进行统计。三组超常、正常、滞后构成比无差异（P=0.901），见表3。逐项分析如下：三组大运动发育商有差异（P=0.001），其中（子代）对照组高于（子代）治疗组（P=0.011）及（子代）观察组（P=0.000），（子代）治疗组和（子代）观察组之间无差异（P=0.155）;语言发育商有差异（P=0.000），其中（子代）对照组高于（子代）治疗组（P=0.009）及（子代）观察组（P=0.020），（子代）治疗组和（子代）观察组之间无差异（P=0.071）;精细动作发育商有差异（P=0.003），其中（子代）观察组低于（子代）对照组（P=0.020）和（子代）治疗组（P=0.001），（子代）对照组和（子代）治疗组之间无差异（P=0.217）;三组适应性行为（P=0.098）和个人社交（P=0.123）发育商无显著差异。见表4。

表3   三组子代12月龄发育商构成比比较[n（%）]

3 讨论

甲状腺激素是人体生长发育的重要激素，它几乎可以作用于人体各种器官和组织[4]。对于孕妇来说甲状腺激素能影响胎儿智力、运动发育和身体发育[5]。母亲甲状腺功能减退（Overt hypothyroidism，OH）可能会降低胎儿存活率、使子代智力运动发育滞后[6]。L-T4能在血中稳定至相应浓度，替代体内的甲状腺素[7]，同时因其口服几乎不会经过胎盘，故可以有效保证母体和胎儿安全。应用L-T4治疗妊娠期OH的益处已得到广泛肯定[8]。但SCH比较隐匿，往往无明显症状，是否影响胎儿发育、妊娠结局、后代智力，及SCH的筛查及应用L-T4治疗是否过度还存在较大争议[9-11]。

刘芳等[12]通过系统评价证实妊娠早期SCH会增加早产发生的风险，而采用L-T4进行干预治疗可以明显降低早产风险，这与本研究显示的结果一致。考虑SCH增加早产几率可能与其本身增加其他妊娠期合并症的风险有关。妊娠期OH会增加发生流产、死胎及妊娠期高血压疾病的风险[13，14]，但在本研究中SCH与上述不良妊娠结局的发生无明显相关性，且治疗SCH不能降低流产、死胎及HDP发生的风险。可能由于SCH与OH不同，SCH只是TSH升高，并无T4的降低，故T4减少对于微小血管内皮、脂代谢、血液黏度的影响在SCH患者身上并无体现。本研究证实孕早期SCH会增加GDM风险，经过治疗后可使GDM发生几率降低，这与康苏娅等[15]的研究结果一致。考虑这可能与下丘脑-垂体-甲状腺系统调控失控导致的孕妇内分泌和自主神经功能紊乱，从而引起糖脂代谢异常有关[16，17]。

本研究显示孕妇SCH及早服用L-T4不会造成围产儿出生缺陷率增加，这与M？覿nnist？觟 T等[18]的研究结果相同。拟定对我市围产儿常见三种出生缺陷发病率单独分析，但由于SCH两个组病例数偏少，耳面部畸形及多指、并指畸性发生率为0，对统计结果造成较大偏倚，故未进一步分层，只对位于出生缺陷首位的CHD发生率进行统计。焦波[19]对甲状腺功能减退孕妇的围产儿出生缺陷进行逐项分析发现SCH后代CHD的发生率并没有增加，这于本研究一致。考虑这与孕妇体内甲状腺激素主要参与神经系统的形成，没有对胎儿循环系统产生大的影响有关。本研究在统计出生缺陷方面的劣势在于病例数有限，故还需大样本进行研究。

有研究表明妊娠期SCH可导致子代智能发育滞后[20]。可能由于妊娠期母体 TSH 升高，致其胚胎及胎儿组织对 FT4 的利用率降低，使胎儿体内FT4水平和脑发育所需的FT4 供应不足，从而影响胎儿脑组织发育[20]，但国内外对于治疗SCH能否改善后代智能仍有争议[21]。考虑那些研究干预的时间较晚（一般大于12周），等到TSH调整到正常时已经错过了胎儿大脑发育的关键时期，且各种研究采用的统计分析策略不同，部分研究只是在统计层面剔除其他妊娠合并症对智力的影响。本研究对SCH的干预开始于12周之前，排除了有其他妊娠合并症的孕妇，分析了子代三组发育总商的均值及超常、正常、滞后的人数构成比，还同时将GDDS中的5大项分别比较，这在前人发表的文献中是比较少见的。本研究发现虽然子代三组发育总商的均值及超常、正常、滞后的人数构成比无差异，但部分分项是有差异的。研究表明SCH观察组精细动作发育商落后于对照组，但药物治疗组的精细动作发育商与对照组几乎无差异，这肯定了药物治疗的作用。大运动发育商及语言发育商均落后于对照组，且经过药物治疗后与对照组仍有差距，说明对于SCH的后代应着重加强大运动及语言的培训，至于为什么各分项得出的结论不同，推测可能与甲状腺激素对不同部位大脑皮层的影响强弱有关，具体机制还需进一步研究。由于失访等原因，导致本研究不能随访两年甚至更长时间。且时间越长儿童所处的家庭环境、社会环境等体外因素更易对儿童的体格发育及智力发育造成影响，可能对结果造成偏倚，因此还需要更多大型、多中心的设计，且更严密的随机对照研究。

综上所述，本研究证明孕12周前应用L-T4治疗SCH可以降低早产、GDM风险，但对流产及HDP无明显作用，孕期SCH及孕早期服用L-T4不会增加围产儿出生缺陷率。早期治疗可以增加新生儿的出生体重及12月龄时幼儿的身高、提高12月龄时幼儿的某些分项智能发育指数，但是否可以增加12月龄幼儿的体重仍不明确。SCH是影响母婴健康的重要疾病，但因其无明显临床症状，更应该引起妇产科医师及孕妇的重视。孕期尽早筛查SCH并应用L-T4进行治疗是必要的，对降低不良妊娠结局风险及促进婴幼儿发育是有效的，且针对SCH后代需加强大运动及语言的培训。

[参考文献]

[1] 李晓玲，邓姗，邓清华. 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响[J]. 中国当代医药，2018（17）：107-109.

[2] 管小玲. 左旋甲状腺素钠片治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退的效果[J]. 中国当代医药，2017，24（35）：35-37.

[3] 刘倩，张涛，李力. 妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症的早期治疗对妊娠结局的影响[J]. 中国妇幼保健，2016， 31（21）：4412-4414.

[4] Marzieh Parizad Nasirkandy，Gholamreza Badfar，Masoumeh Shohani，et al. The relation of maternal hypothyroidism and hypothyroxinemia during pregnancy on preterm birth：An updated systematic review and meta-analysis[J]. Int J Reprod Biomed（Yazd），2017，15（9）：543-552.

[5] 程小侠，史征，王玉珠，等. 妊娠期甲状腺功能减退与妊娠不良结局的相关性分析[J]. 中国临床医生杂志，2015， 43（8）：68-78.

[6] Ohashi M，Furukawa S，Michikata K，et al. Risk-based screening for thyroid dysfunction during pregnancy[J]. J Pregnancy，2013，201（3）：619-718.

[7] Smajdor J，Piech R，Rumin M，et al. High sensitive voltammetric levothyroxine sodium determination on renewable mercury film silver based electrode[J]. J Electrochem Soc，2016，163（7）：H605-H609.

[8] 乔侨，石礼红，包姿萍. 左旋甲状腺素对妊娠合并甲状腺功能减退患者妊娠结局的影响[J]. 安徽医药，2017， 21（9）：1709-1711.

[9] Spyridoula Maraka，Naykky M Singh Ospina，George Mastorakos，et al. Subclinical hypothyroid-ism in women planning conception and during pregnancy：Who should be treated and how？[J].J Endocr Soc，2018，2（6）：533-546.

[10] Lazarus J，Brown RS，Daumerie C，et al. 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children[J].Eur Thyroid，2014，3（2）：76-94.

[11] 中华医学会内分泌学分会. 成人甲状腺功能减退症诊治指南[J]. 中华内分泌代谢杂志，2017，33（3）：167-180.

[12] 刘芳，糜晓梅，杨晓琼，等. L-T4干预对妊娠早期合并亚临床甲状腺功能减退症孕妇发生早产风险的荟萃分析[J]. 国际檢验医学杂志，2017，38（16）：2199-2204.

[13] Anna Maria，Giacobbe，Roberta Grasso，et al. Thyroid diseases in pregnancy：A current and controversial topic on diagnosis and treatment over the past 20 years[J]. Arch Gynecol Obstet，2015，292（5）：995-1002.

[14] Chaker L，Baumgartner C，Den Elzen WP，et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of stroke events and fatal stroke：An individual participant data analysis[J]. J Clin Endocr Metab，2015，100（6）：2181-2191.

[15] 康苏娅，汪云. 亚临床甲状腺功能减退对妊娠期糖尿病发病及其妊娠结局的影响[J]. 国际妇产科学杂志，2014， 41（4）：419-422.

[16] Handisurya A，Pacini G，Tera A，et al. Effects of T4 replacementtherapy on glucose metabolism in subjects with subclinical hypothyroidism（SCH）and overt hypothyroidism（OH）[J]. Clin Endocrinol（Oxf），2008，69（6）：963-969.

[17] Rezzonico J，Niepomniszcze H，Rezzonico M，et al. The association of insulin resistance with subclinical thyrotoxicosis[J]. Thyroid，2011，21（9）：945-949.

[18] M？覿nnist？觟 T，V？覿？覿r？覿sm？覿ki M，Pouta A，et al. Perinatal outcome of children born to mothers with thyroid dysfunction or antibodies：A prospective population-based cohort study[J]. J Clin Endocrinol Metab，2009，94（3）：772-779.

[19] 焦波. 妊娠期甲状腺功能异常与不良妊娠结局的临床分析[J]. 中国妇幼健康研究，2017，28（3）：336-340.

[20] TI Korevaar，R Muetzel，M Medici，et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and and brain morphology in chindhood：Apopulation-based prospective cohort study[J]. Lancet Diabetes&Endocrinology，2016，4（1）：35-43.

[21] Bath SC，Rayman MP. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J]. N Engl J Med，2012，366（17）：493-501.

（收稿日期：2019-04-11）