化学原料药合成车间的设计探讨

王可

（吉林医药设计院有限公司，长春 130000）

原料药（API）作为制药企业的上游产品，影响着企业的竞争力，药企根据发展需求建设不同规模的原料药生产基地或原料药合成车间。合成药一般由几步或多步化学反应和一些物料的物理处理等生产过程组成，在生产中大量使用易燃、易爆、有毒、有害、腐蚀性的化工原料，安全技术问题尤为突出，并且各种管道种类繁多，实际上就是一个精细化工厂，因此在设计上不论从总平面图布置、车间平面方案、工艺流程及其他相关专业内容等方面都应参考化工生产的特点进行设计。但精烘包岗位基本上应按制剂车间的思路进行设计，严格执行GMP 规范要求，防止人物流交叉污染。原料药的化学合成技术直接影响药用中间体的收率和品质，进而影响药品的质量和临床效果。因此化学原料药合成车间（下文简称合成车间）设计成果的优劣对制药企业影响深远，只有合理的工艺平面布局才能实现生产工艺流畅运作，才能保证车间正常生产、操作、设备运维和环境安全卫生。本文针对化学原料药合成车间的设计谈几点体会。

1 合成车间设计要点

合成车间生产的主要特点是在其生产过程中大量使用酸、碱、有机中间体和有机溶媒导致生产过程具有高危险性，高污染性，高毒害性，同时由于合成反应过程复杂，操作步骤繁复，参与生产的设备数量多，给车间工艺平面设计增加了难度。现就合成车间的相关设计要点概述如下。

1.1 车间布置的设计要点

根据生产工艺流程布置平面，确保其功能实现前后联系左右呼应，考虑到水平方向和竖直方向的连贯性，物料走向合理运输路线应尽可能短，节约能源。结合工艺流程和生产管理需求进行合成车间的分区[1]。集中布置相同、同类、性质相似、联系密切的设备，方便管理和操作，减少定员。

合成车间内生产设备分垂直和水平分布[2]。垂直分布能有效利用位差来实现物料的转移，节省占地面积，适用于较大反应设备的布置；水平分布则适用于较小规模的反应设备，防火分区可以水平分隔，设备间的物料可以通过真空、输送泵进行输送。设备垂直分布要充分考虑生产人员操作平台以及设备检修、物料转运所需的空间。

合成车间内公用系统及公用物料管线要集中布置，管线系统划分须合理。

对于车间内精烘包岗位要严格执行GMP 规范[3]，根据终端制剂产品的净化需求来安排相应的净化级别和功能间。应尽量避免合成车间内的精烘包净化生产区设置喷淋系统。

合成车间一般为甲类生产区域，车间生产类别为甲类。建筑物间距按甲类车间考虑。甲类区域要设单独的防火分区，并尽可能布置在建筑顶层或集中于车间的一侧。甲类车间中的丙类区域按甲类车间要求进行设计，甲类区域内做好通排风系统以及报警系统[4]。有爆炸危险的设备宜避开厂房的梁、柱等主要承重构建布置，在不影响生产工艺流程的前提下宜集中布置，控制其所在区域的面积和空间。防爆区域设置防爆墙和防爆缓冲，保证泄爆面积充足，配备泄爆门窗。

合成车间内有毒性危害的生产区域须有严格的隔离防护措施，设置缓冲带用于控制事故发生区域不致危害外延，避开人流密集区。

合成车间内使用具有腐蚀性的介质要注意生产过程中的尾气处理和设备材质的选择。

1.2 职业安全卫生的设计要点

1.2.1 安全方面应注意的问题

合成车间经常使用并输送易燃易爆物料，由于工艺、装置或生产人员的因素都会产生静电，如果静电得不到有效控制，就有可能酿成重大事故。静电处理最有效的途径就是静电接地，根据GB 50160—2008《石油化工企业设计防火规范》要求对可燃气体、可燃液体、可燃固体的输送管道进行静电接地处理。

合成车间内承载易燃易爆物质的装置和管道数量多，用途多样，合理设置阻火器才能有效降低火灾危害。阻火器设置的位置一般为：室外设备排放管上阻火器易设置在距排放口（与设备相接的口）0.5 m 处，室内设备排放管引至室外，阻火器可布置在屋面或邻近屋面布置，距出口距离以不超过1 m为宜，以便安装和检修。

合成车间内的操作环境复杂，依托多种侦测设备可以有效地预防和警示事故的发生，可以根据GB 50493—2009《石油化工可燃气体和有毒气体检测报警设计规范》要求设置检测报警仪。其中，必须设置可燃液体检测报警仪的物料：甲类可燃液体及闪点≥28 ℃、闪点≤45 ℃的乙类部分液体，必须设置有毒气体检测报警仪的物料：硫化氢、氰化氢、氯气、一氧化碳、丙烯腈、氯乙烯、环氧乙烷。一般有毒气体检测报警仪设置位置距释放源距离：室内为1 m 以内，室外为2 m 以内；可燃气体检测报警仪设置位置距释放源距离：室内为7.5 m 以内，室外为15 m 以内。在设计时，可以针对不同的工艺和生产岗位选取相应的监测报警仪。

对于有高压安全隐患的反应装置务必配置安全阀超压泄放措施。

1.2.2 职业卫生防止措施方面应注意的问题

在进行合成车间设计时，首先确定车间卫生特征等级，可以参考GBZ 1—2010《工业企业设计卫生标准》，其中卫生特征等级不同，淋浴间及更衣室设置也不同。卫生特征1 级：极易经皮肤吸收而引起中毒的剧毒物质（如有机磷、三硝基甲苯、四乙基铅等）。卫生特征2 级：易经皮肤吸收或有恶嗅的物质或高毒物质（如丙烯腈、吡啶、苯酚等）。合成药大多数为卫生特征1 级和卫生特征2 级。在生产操作中，工作服沾染病原体或经皮肤吸收的剧毒物质或工作服污染严重的车间，应设洗衣房。具体分类如下：

卫生特征1 级车间应设淋浴室，工作服、便装要分室存放，应有良好通风。

卫生特征2 级车间应设淋浴室，工作服、便装可同室分开存放。

合成车间内设置必要的洗眼器，当有毒有害物质喷溅到工作人员身体、脸、眼或发生火灾引起工作人员衣物着火时，可以迅速将危害降到最低。在使用酸、碱、有毒物料点15 m 以内应有洗眼器，注意洗眼器的功能辐射范围。

合成车间内的噪声控制：消声器、减震器、设置单独房间采取隔音措施等。振动大的设备尽量布置在一层。比如大型空压机房、真空泵房、冷冻机房等设置单独操作间，与设备间隔开，并采取隔音、消音等措施。

1.3 环境保护的设计要点

合成车间的“三废”处理是环境保护的重中之重，如何解决“三废”问题也是制药企业工作的难点和重点[5]。

合成车间内生产中产生的废气，集中排放前要确保对大气环境无危害，否则要经过废气收集系统处理后方可排放或回收。

合成车间产生的废渣，要考虑到收集的方式、暂存和处理。乱堆乱放会对土壤和地下水造成污染。经过处理的废渣需交由专门的处理单位或焚烧或填埋，将环境污染降到最低。

合成车间产生的废液收集尽量避免地埋式处理，若发生泄露不易察觉，最好采取地上的收集方式。经过处理达到排放标准后排放。

除了上述的“三废”问题，使用的固体物料在投料操作中出现产尘现象，在设计中应充分考虑这一问题。除了设计必要的捕尘集尘装置外，要采用投料区隔断和隔离措施，解决产尘污染影响。

合成车间的母液回收尽量采用地上式的母液收集系统，地下式的收集系统容易对土壤或地下水造成污染。

合成车间内的反应装置需要高温加热或反应过程放热的务必配置冷凝回流系统用以回收有机溶剂，防止其挥发对环境造成不利影响，同时也可以节约成本。

1.4 净化区域的设计要点

1.4.1 原料药车间的净化区域集中在精制、干燥、包装等工序。在生产车间的布置中，既要考虑干燥后的中间体存放，防止物料交叉污染，同时也要考虑人净设施的设置，减少人员交叉污染，实现人物分流。

1.4.2 原料药中间体的干燥方式多种多样，重点考虑冷凝水系统的回收再利用，回收的冷凝水可用于厂区的冬季采暖和锅炉的补水，有助于节能减排。

2 合成车间的布置

2.1 车间的整体布置

2.1.1 合成药在生产中会散发出有毒、有害的气体及粉尘，虽然尾气经过液体吸收或活性炭吸附处理，但还有少量有害气体散发，因此生产区应布置在全年主导风向的下风侧，而洁净区、办公室、生活区应布置在常年主导风向的上风侧，以减少有害气体及粉尘的影响。

2.1.2 合成药污水量比较大且不好处理，在考虑污水处理时，应有足够大的处理站。合成药生产车间排出的废物和污染物除具有毒性、刺激性和腐蚀性等工业污染的共同特征外，还有数量少、种类多、组分变动大、间歇排放、化学耗氧（COD）高、pH 值偏高或偏低等特点，污水处理比较困难。

2.1.3 合成药生产车间与仓库要分开设置，并在设计时考虑仓库的位置。车间尽量少储存易燃易爆、有毒有害的物料。根据项目具体情况还要考虑气瓶库、易燃易爆液体库、露天空桶堆放区等等。

总之，在确定厂房的整体布置形式时，既要考虑生产工艺的要求，又要考虑地形等自然条件以及土建施工的可行性、合理性和经济性。因此，工艺与土建等专业的设计人员应密切配合，对各种方案进行认真的分析和比较，以确定适宜的车间布局形式。无论采用哪种布置形式，均要考虑设计要点并满足生产和规范要求。

2.2 车间的生产工艺布置

合成药车间平面形式有长方形、L 形、T 形、U 形。长方形具有结构简单、施工方便、设备布置灵活、采光和通风效果好等优点，因此是最常用的厂房平面形式，尤其适合中小型车间，如图1所示，这是一个生产佐匹克隆产品的车间，右侧是原料合成区，左侧是精烘包区，长方形厂房将纵轴布置成东西向，避免了大面积受到日晒的影响，且厂房主迎风面应与主导风向成60° ～ 90°，符合不小于45°的设计原则。

图1 长方形车间生产工艺布置Fig.1 Rectangle workshop production process layout

当场地、工艺受到限制时，也可采用L 形、T 形、U 形等厂房，其中U 形车间常被应用在多功能合成生产车间方案上，如图2所示，这是一个生产伊托必利和吉非替尼的多功能车间，开口部分位于常年主导风向的迎风面，各翼纵轴与主导风成0° ～ 45°。将厂房布置成东西两翼，可以避免窗或墙大面积受到日晒影响。

总之，一般厂房主迎风面应与主导风向成60° ～ 90°，不宜小于45°。L形、U形开口部分位于常年主导风向的迎风面，各翼的纵轴与主导风成0° ～ 45°为最佳，且厂房四周不宜修建披屋，如有必要应避免设在夏季主导风向的迎风面。

2.2.1 厂房结构尺寸

图2 U 形车间生产工艺布置Fig.2 U workshop production process layout

厂房结构一般宜采用钢筋混凝土形式，为提高合成药车间自然采光和通风效果，宽度不能太大。一般采用三跨，柱网通常按6-2.4-6 m，6-3-6 m，6- 6-6 m 的形式布置。即车间宽度控制在15 ～ 18 m，不含精烘包岗位的车间，其宽度可以选择略窄些，若反应设备容积在2 t 以下，一般钢平台宽度控制在4.5 ～ 5.5 m 即可。南方地区的制药企业在不受气候条件的影响下，如将液体储罐放在室外，车间宽度可以窄一些。含精烘包岗位的车间，考虑洁净区布置的合理性，其宽度尽量宽一些，可以选择18 m。

厂房的长度由生产规模和工艺要求确定，但不应太长，50 ～ 60 m 较好，一般长度不超70 m，一个车间的生产过程可以在几个厂房中完成。上述情况与制剂车间不同，制剂生产过程一般是不能分散在两个厂房中进行的，制剂车间通常设计成大平面的厂房，相比之下，制剂车间的宽度和长度都要大。

2.2.2 厂房层数及高度

根据工艺要求厂房可以是单层、也可以是多层形式。一般情况下，单层厂房投资少，厂房利用率高，缺点是占地面积大，甲类厂房易使用单层厂房，高度一般6 ～ 7 m，但要结合设备立面布置情况来确定高度，对于易燃易爆有毒有害气体较多的车间其层高可以适当增加。

2.2.3 车间布置形式

合成药生产车间大多为甲类车间，车间淋浴间、卫生间、更衣室、化验室等生产辅助区，一般布置在车间的同一侧，但出于对空间的合理利用，可以考虑将车间设计成局部二层，用以安排生产辅助区，并用防爆墙与生产区隔开，设防爆缓冲间。

2.2.4 车间排风问题

车间尽量利用自然排风排除热量，排风方式主要有：

（1）热压自然通风：在厂房的顶部开天窗或侧窗，下部开进风口（窗户），利用室内外空气密度差排风，该方法排热效果较好。

（2）风压自然通风：利用厂房迎风面与背风面之间的风压差排风，迎风面设进风口，背风面设排风 口。

（3）车间内设置2 套通排风系统：正常生产操作过程中房间的换气次数未做强制规定，其中1 套通风系统正常运行，用于消除异味，辅助控制车间的环境温度，另外1 套通风系统在发生事故时用于车间通风，风压要求不高，但通风换气次数≥12 次 /h[6]。

2.3 设备总体布置方式

车间设备布置需满足GMP 要求、还需满足工艺要求、建筑要求、安装检修要求、安全卫生要求等，常规布置形式如下：

2.3.1 设备靠外墙布置

车间中间位置空间宽敞、通透，但自然采光不佳，大设备靠外墙布置会遮挡自然光的进入，如图3所示。

图3 设备沿外墙布置Fig.3 Layout of equipment to external wall

2.3.2 设备靠车间内侧布置

设备靠车间内侧布置，有良好的采光条件，操作者背光操作，不存在设备挡光的情况，但人流通道的宽度相对要窄，如图4所示。

图4 设备车间内侧布置Fig.4 Layout of inner frame of equipment

2.3.3 设备及钢平台居中布置成“回字形”

设备共用性强、高位罐可以共用、节省管线投资，适用于一般中小型多功能合成车间，如图5所 示。

图5 设备“回字形”布置Fig.5 Rectangular-ambulatory equipment layout

2.4 车间设备竖向布置

2.4.1 年产量小的品种

基本上设备高度分为三层，以反应罐标高为主，根据设备大小，钢平台一般高度为2.4 m 或2.7 m。冷却器和高位罐在上层，离心机、过滤器、泵、压缩机在下层，即地面上。物料被输送到高位罐后，从高位罐流入反应罐进行反应，反应后的物料利用位差转移到离心机、过滤器中进行后处理，这种设计可以减少物料输送设备，还能节省输送能量。钢平台下要求可以通行，方便生产人员进行必要的操作。根据设备外形尺寸确定罐底阀的位置，距地高度要适宜。固体物料的投料口距钢平台的高度应根据设备大小确定。

2.4.2 年产量大的品种

由于设备比较大，需设计成多层厂房，上层布置高位罐，中间布置反应罐，下层布置贮罐、泵类设备等，如图6、图7所示。

图6 设备布置立面（一）Fig.6 Equipment layout elevation I

图7 设备布置立面（二）Fig.7 Equipment layout elevation II

2.5 车间管道总体布置方式

总管布置应根据设备布置的情况及生产人员的操作习惯布置。

延外墙布置尽量不挡窗户，尽量避开窗户，总管管径不宜过大。

延钢平台下布置：可以减少总管及支管的使用量。

延车间中部的柱子布置：总管管径相对较大的可采取分水平布置，总管数量较多的可以采用立布。

2.6 物料输送的方式

合成车间物料输送：固体物料主要用提升机从地面提至钢平台，从罐口投入反应装置，这里主要探讨液体物料输送的方式，液体物料如何输送至高位罐应根据项目情况及工艺要求来确定，通常有三种方 法。

2.6.1 用真空泵产生的负压将物料抽到高位罐，其优点为不会产生物料外溅的可能，其缺点为易挥发物料损失相对较多，而且同时抽酸类和碱类物料时，酸和碱中和产生的盐易堵塞管道，真空抽料的高度也有限值。水环真空泵真空度不高、易损件少、工作可靠，适用于抽含有液体的气体，尤其适用输送有腐蚀性或有爆炸性的气体，目前各生产车间抽料泵基本上采用水环真空泵。

2.6.2 用空压缩机产生的压缩空气将物料压到高位罐，该方法适用于不可燃的液体物料输送，压缩空气中含有氧气，输送易燃易爆物料易导致安全事故。利用此法输送液体物料时，管道易产生振动，对管子管件有损害，缩短管道使用寿命，且极易压冒料。还有可能因压缩空气压力过大而造成介质流速超过输送安全流速。如《化工工艺设计手册》中介绍管道内最大流速：甲醇、乙醇、汽油为≤3 m/s，乙醚、苯为≤1 m/s，有的材料介绍乙醇最大流速≤1.5 m/ s等，在设计时要引起重视。输送易燃易爆物料应用氮气等惰性气体。

2.6.3 用输送泵输送液体物料，检修量大，泵中易存料，易打冒料且设备投资大，当输送腐蚀性液体物料时必须使用耐腐蚀性材质的泵。

2.7 关注设计合成药工艺生产过程的细节

每一个合成药的生产过程都是不一样的，首先要熟悉合成药的每一个生产步骤，每一步工艺过程的参数都要清楚，对细节部分了若指掌，否则无法开展设计，例如反应罐的装料系数、搅拌形式等。

设备装料系数：

不带搅拌或搅拌缓慢的反应罐：0.8 ～ 0.85

带搅拌反应罐：0.7 ～ 0.8

易起泡沫和在沸腾下操作的设备：0.4 ～ 0.6

贮罐和计量罐（液面平静）：0.85 ～ 0.9

了解搅拌桨的形式，常用搅拌器类型主要有：

桨式搅拌器：平直叶、折叶，适合黏性小或固体悬浮物含量在5%以下的液体，以及仅需要保持缓和混合场合。桨叶直径一般为罐直径的0.7 倍，转速30 ～ 100 r/min。

涡轮搅拌器：园盘式涡轮、开启式涡轮，适合气液分散，发酵罐。

桨叶直径一般为罐直径的0.2 ～ 0.5 倍，大多为0.33 倍，转速10 ～ 300 r/min。

推进式：适用低黏度液体的搅拌。桨叶直径一般为罐直径的0.2 ～ 0.5 倍，转速100 ～ 500 r/min。

锚式、框式，适合液体黏性较大、搅拌不激烈、固体和液体比重相差不大、含有大量的固体的情况。桨叶直径一般为罐直径的0.9 ～ 0.98 倍，转速10 ～ 100 r/min。

根据设备大小可以有一层桨、两层桨、多层桨，有时可以组合使用，还应考虑加档板，提高搅拌效 果。

3 合成车间设计中各相关专业的设计条件

3.1 土建专业设计条件

合成车间最好采用钢筋混凝土结构厂房。钢筋混凝土结构厂房优点：强度高、耐火性好，不必经常进行维护和修理，与钢结构比可节约钢材。缺点：自重大、施工较复杂。钢结构厂房优点：制作简单、施工较快；缺点：金属用量较多、需经常维修保养。

合成车间地面要求：应采用不发火花建筑材料，如经摩擦试验不发火花的混凝土、水泥砂浆等材料，有腐蚀的区域要用耐腐蚀地面材料。

提供卫生特征等级，以便土建专业根据卫生特征等级设计淋浴间、卫生间。

3.2 暖通专业设计条件

在设计过程中，确认出局部排风点的物料特性，是水溶还是脂溶，毒性、排放点、排放废气及物料挥发后的气体是否比空气重等。进而协商采取何种排风形式：自然排风、全面排风、局部排风、事故排风等问题。

根据项目的工艺要求不同选用的冷却介质不同：

低温冷盐水（-45 ℃）载冷剂：二氯甲烷、氯化钙水溶液

冷盐水（-25 ℃）载冷剂：乙二醇溶液、氯化钙水溶液

冷盐水（-15 ℃）载冷剂：氯化钠水溶液、乙二醇溶液

冷水（7 ～ 12 ℃） 载冷剂：水

其中氯化钠、氯化钙腐蚀性大，二氯甲烷有毒。

3.3 给排水专业条件

给排水专业主要为车间提供循环冷却水及生产和辅助用水、排水等，内容如下：

循环水：工艺冷机循环水、工艺设备循环水各为独立系统。循环水泵及水处理设施设于使用车间循环水间内，冷却塔设于屋面。冷却塔由给水管道直接补水，补水管装设水表及倒流防止器。循环水系统设置电子阻垢仪、过滤器进行水质稳定处理。

深井水：夏天循环水温约30 ℃，有些物料需要冷却到30 ℃左右，就可以先使用循环水降温，再用深井水降温，回水可以直接进入循环水池作为循环水的补水。

如有剧毒排放物要单独设排放管道进入污水站。

根据卫生特征等级，确定生产事故可能发生化学性灼伤及经皮肤吸收引起中毒的工作地点或岗位，提供事故淋浴点和洗眼器的安装位置，并应设置不间断的供水设备。

3.4 电气专业设计条件

确定电力负荷为几级负荷：

一级负荷：设备要求连续运转，突然停电造成火灾、爆炸或重大设备损毁、人身伤亡或巨大经济损失时，称为一级负荷。一级负荷应有两个独立电源供 电。

二级负荷：突然停电将产生大量废品、大减产、发生重大设备损坏事故，但采取适当措施能避免时，称为二级负荷。二级负荷要分成两根电缆供电。常见的二级负荷有：消防泵、变电所、动物房、发酵罐、空压机、循环水泵、冻干机等。

一、二级负荷以外的情况为三级负荷。

协助电器专业划分爆炸性气体环境危险区域：

0 区：连续出现或长期出现爆炸性气体混合物的环境。

1 区：在正常运行时可能出现爆炸性气体混合物的环境。

2 区：在正常运行时不可能出现爆炸性气体混合物的环境，一般为2 区。

提出防雷、防静电的要求。

3.5 自控专业设计条件

提出工艺自控方面的要求，如需要控制温度、蒸汽压力、pH 值、空气流量、物料量、检测液位等。提供压力表、真空表、温度表、液位计量程及工艺设备流程图等。对于危险工艺，控制反应装置的反应过程及紧急安全联锁，监控各项反应参数：装置内的温度、压力、搅拌速率、催化剂流量、物料配比以及气相含氧量等等[7]。

3.6 设备专业设计条件

如有非标设计应给设备专业提供设备盛装物料性质、温度、压力的参数，建议使用材料、全容积、操作容积、传热面积、传动要求（搅拌形式、搅拌速度、搅拌功率）、密封要求、设备简图、接管、开孔规格和方位。

4 结束语

原料药生产工艺操作对工艺设备平面布置提出基本要求，正确的工艺布置又为建筑结构以及公辅系统提供可靠的设计依据，彼此环环相扣，需要统筹考虑，只有全面理解和掌握生产流程才能设计出合理合规的工艺布置方案。一个合格的设计师要承袭前辈经典的设计理念，又要开拓思路，实现创新，设计出节能、高效、安全的化学原料药合成车间，助推中国原料药事业的发展。