口服尼达尼布治疗特发性肺纤维化的有效和安全性的系统综述及Meta分析

许海燕 贺 丽 郑燕秋 王 茂

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指出现在成人肺部发病原因不明的进行性、弥漫性致纤维化的间质性肺炎[1]。受到人口老龄化加剧、环境污染等因素影响，近年来我国IPF发病率呈逐年上升趋势[2]。2017年9月22日勃林格殷格翰新药乙磺酸尼达尼布软胶囊获得我国CFDA批准用于治疗IPF。尼达尼布是三重血管激酶抑制剂，可同时阻断成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1-3)、血管内皮生长因子受体(VEGFR 1-3)与血小板源性生长因子受体(PDGFR α和β)，显著减缓肺纤维化进展，延缓肺功能下降[3-4]。但由于尼达尼布在我国的上市时间较短，国内鲜有对该药的临床报道。本文搜集整理近年来国内外有关尼达尼布治疗IPF的临床文献，对治疗效果及安全性进行Meta分析及系统综述，期望能对该药在我国规范应用提供循证依据。

资料与方法

1.研究类型 研究主要纳入公开发表且随机对照研究的英文及中文临床文献。以知网、万方、维普等中文数据库，Google学术、ScienceDirect、SpringerLink、NCBI等英文数据库作为文献检索途径；将“尼达尼布”、“特发性肺纤维化”、“不良反应”、“安全性”、“Nintedanib”、“BIBF-1120”、“Idiopathic pulmonary fibrosis”、“IPF”、“Adverse event”、“safety”等作为主要关键词，将检索时间设置为2000年1月至2019年6月，进行文献检索搜集。

2.筛选标准 (1)纳入标准：纳入文献中的IPF患者均符合IPF的国际诊断标准[5-6]；文献类型均为随机对照实验研究(RCT)；干预措施均为一组(治疗组)患者给予剂量不限的尼达尼布治疗，另一组(对照组)患者给予安慰剂或其他药物治疗。

(2)排除标准：研究个体不符合研究范围的文献，包括系统综述、动物实验、专家意见、会议文献、仅有摘要发表等与本研究目的不符的文献；重复发表的文献；临床数据缺乏文献；非尼达尼布治疗、结果不明的文献；除中文或英文语种以外的文献。

3.结局指标 文献至少包括以下一项或多项的观察指标：①用力肺活量(Forced vital capacity，PVC)基线改变；②用力肺活量占预计值百分比(FVC%)下降值；③FVC年下降率；④圣乔治呼吸问卷评分(SGRQ)；⑤IPF急性加重率；⑥IPF相关死亡率；⑦不良事件。

4.文献检索方法 按关键词检索文献，由两位评价者对文献独立完成筛选，纳入标准文献。选出的标准文献进行交叉核对，如有分歧则咨询第三方协助判断，最终确保检索文献一致。纳入文献的提取内容主要包括：文献第一作者、发表年限、研究类型、样本量、性别比、年龄、用药细节、随访时间、结局指标、结果测量数据等。

5.文献偏倚风险评价 由两名评价人员使用Cochrane工具从7个领域对文献偏倚风险进行质量评价，包括：选择偏倚1(随机序列的产生)、选择偏倚2(分配隐藏)、实施偏倚(研究患者、研究人员的设盲)、测量偏倚(对评估结局人员采用盲法)、失访偏倚(结局数据的完整性)、选择性报告结局、其他偏倚。

6.统计学处理 用RevMan 5.3软件分析文献结果。将连续性变量应用标准化均数差与95%CI表述；二分类变量应用相对危险度(RR)或比值比(OR)表述，95%CI作为效应量；用χ2进行异质性检验，用I2进行异质性定量分析，对高度异质性(I2>50%)以随机效应模型描述，中低度异质性(I2≤50%)以固定效应模型描述。无法合并效应量的文献进行描述性分析。应用漏斗图检验是否有发表偏倚，偏倚较小者图形对称。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献筛选结果 本次研究共收集691篇英文文献与42篇中文文献，经层层分析后最终纳入符合要求的文献6篇，均为英文文献，我国目前尚无完整的临床文献报道(图1)。

图1 文献筛选过程示意图

表1 纳入文献的方法学质量评价

表2 纳入文献的基本特征

表3 纳入文献的患者肺功能检查指标

2.纳入文献的方法学质量评价 共纳入6篇尼达尼布治疗IPF的临床文献，共纳入患者2 340例；其中单纯口服尼达尼布组共1 436例，安慰剂或其他用药组共904例。纳入文献的方法学质量评价，见表1。

3.纳入文献的基本特征 所纳入文献的第一作者、研究类型、干预方法、病例数、年龄、病程等基本特征，见表2；患者FVC平均值、FVC占预计值百分比、SpO2等检查指标，见表3。

4.纳入文献的主要不良反应 患者主要不良反应有腹泻、恶心、鼻咽炎展等(表4)；其他还有食欲下降、疲劳、呼吸困难、支气管炎、心脏疾病等(具体数据略)。

表4 纳入文献的主要不良反应[n(%)]

图2 FVC年递减率森林图

图3 症状变化森林图

图4 日常生活影响森林图

图5 活动变化森林图

图6 IPF病情进展发生率森林图

图7 任何不良事件发生率森林图

图8 致命性不良事件发生率森林图

图9 急性加重率森林图

5. FVC年递减率 Meta分析显示尼达尼布可显著延缓IPF患者的FVC年递减率，与对照组差异具有统计学意义(OR=5.96，95%CI=5.66～6.26，P<0.001)，见图2。

6. SGRQ各维度评分 Meta分析可见尼达尼布组SGRQ症状评分、日常生活评分及活动评分各维度较对照组均有明显改善，差异均具统计学意义(P<0.001)，见图3～5。

7.IPF病情进展 Meta分析显示尼达尼布组与对照组的病情加重发生率无显著差异(OR=0.82，95%CI=0.63～1.07，P=0.20)，见图6。

8.任何不良事件 Meta分析显示，尼达尼布组不良事件发生风险增加，与对照组相比差异有统计学意义(OR=1.09，95%CI=1.06～1.12，P<0.001)，见图7。

9.致命性不良事件 Meta分析显示，尼达尼布组致命性不良事件发生率降低，但与对照组相比差异无统计学意义(OR=0.69，95%CI=0.49～0.97，P=0.27)，见图8。

10.急性加重 Meta分析显示，尼达尼布组急性加重率降低，但与对照组比较差异无统计学意义(OR=0.69，95%CI=0.52～0.91，P=0.43)，见图9所示。

讨 论

IPF是一种无明显诱因、慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，好发于中老年人群，具有起病隐匿、病程持续加重等特征。研究认为，IPF发病过程潜在的损伤更多的是由纤维化造成，而纤维化的过程由无数个生长因子及其下游胞内信号通路所组成，生长因子能够促进有丝分裂，因此如何抑制生长因子及细胞通路，是减少纤维化生成的重点[12]。吡非尼酮、尼达尼布等药物能够有效抑制转化生长因子、肿瘤坏死因子、其他炎症因子等，具有抗炎抗纤维化作用，是近年来用于治疗IPF的常用药物[13]。其中，尼达尼布是三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药物，能够拮抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，其通过VEGF、b-FGF、PDGF等介导的信号通路抑制新生血管的形成，减少肺胶原蛋白合成及纤维因子表达，有更好的抗肺纤维化作用。本次通过对国外临床文献的荟萃分析发现，接受尼达尼布治疗的IPF患者病情进展得到有效抑制，肺功能FVC恶化及FVC年下降率得到减轻，较之于对照组，尼达尼布组对IPF的治疗体现出了显著效果。

2011年在Richeldi等[6]所报道的一项为期52周的尼达尼布治疗IPF的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究中，分别给予实验组患者尼达尼布25、50、100、150 mg/次口服，每日2次，对照组则予以安慰剂治疗。结果可见，每日最高剂量(300 mg)的尼达尼布组减缓FVC下降效果最为明显，且患者生活质量评分更显著，急性加重发生率得到改善，提示高剂量尼达尼布用药对IPF患者有良好的治疗作用。Vancheri 等[10]研究认为，IPF患者单纯应用尼达尼布其FVC等肺功能指标有较好改善，且予以尼达尼布联合吡非尼酮治疗的患者FVC更佳，证明尼达尼布单药应用或联合其他抗纤维药物均能获得较好疗效。本研究Meta分析显示，尼达尼布用药能显著延缓IPF患者的FVC年递减率。且尼达尼布组SGRQ量表的症状评分、日常生活评分及活动评分较对照组改善显著，提示该药对改善IPF患者症状及活动相关生活质量有一定作用。

本次研究中，较对照组而言尼达尼布组不良事件总发生风险增加，但两组致命性不良事件发生率无比较差异。在Richeldi 等[7]2014年的研究中，认为尼达尼布用药中最常见的不良反应为胃肠道反应，该文献还报道了鲜少发生的有潜在临床重要性的事件，提示随着IPF病情进展，还有可能导致其他病变。Corte 等[8]的研究中，认为尼达尼布具有可管理的安全性与耐受性，即治疗期间虽有较高不良反应，但几乎都为轻中度，能通过对症处理及给药方案灵活调整来改善。该研究还发现，尼达尼布治疗后患者会出现肝酶或胆红素水平升高，但尚不清楚机制，建议在患者治疗前及治疗过程中注意监测各指标变化，以确保用药安全。综合各篇文献来看，尼达尼布长期用药容易引起胃肠道不良反应，但患者不良反应通常可逆，通过对症处理可缓解。

本研究受限于临床实验资料的稀少，存在一定程度的不足。一是研究仅纳入了6篇英文文献，样本量不足一定程度上可能影响结论的信服度；二是本文只限于对IPF接受尼达尼布治疗的研究，缺乏其他类型肺纤维化接受尼达尼布治疗的临床资料；三是尼达尼布研发及上市时间较短，在我国的应用时间更短，国内鲜有临床研究，客观限制了尼达尼布应用于中国IPF患者的疗效及安全性研究。国内临床需继续努力开展实验研究，以进一步明确尼达尼布在我国IPF患者中应用的效果。

综上所述，Meta分析显示尼达尼布用于IPF的治疗时，能延缓患者肺功能恶化，改善生活质量，且该药所造成的腹泻、恶心、呕吐等不良反应通常在可控范围内。