TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌无进展生存时间的影响因素分析

陆 阳，汤蕊嘉，谢璇丞，赵 卫

肝细胞癌（HCC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。对于这些无法手术的患者，以TACE为主的介入治疗联合新型分子靶向药物阿帕替尼治疗是目前一种较新的治疗方法。TACE虽然有较多优点，但单纯TACE也会刺激血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而促使新生血管形成，为残余病灶的存活和血供重建创造了有利条件，最终引起病灶复发。阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其在较小剂量下就能抑制肿瘤血管再生[1-2]。本研究回顾性分析了TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者治疗前的一般资料和治疗后阿帕替尼的不良反应，探讨可能影响患者无进展生存时间（PFS）的因素。

1 材料与方法

1，1 临床资料

回顾性分析2016年1至3月收治的32例用TACE联合阿帕替尼治疗的中晚期HCC患者。纳入标准：①患者Child-Pugh分级为A或B级；②BCLC分期为B或C期；③AFP均＞200 ng/mL持续8周以上或＞400 ng/mL持续4周以上；④无法耐受外科手术或拒绝接受手术治疗。排除标准：①心肺肾等重要器官出现明显的功能障碍；②患者Child-Pugh分级为C级；③因任何原因停用阿帕替尼多于1个月。

1.2 方法

1.2.1 TACE术 采用Seldinger穿刺后勾挂腹腔干造影，明确血管走行后将导管插至肝固有动脉远端再次造影，明确肿瘤的具体位置、大小及供血动脉走行，然后再插入2.7 F微导管至肿瘤供血动脉，将奥沙利铂50 mg +表柔比星10 mg +超液态碘化油5～10 mL混合均匀乳化后注入肿瘤供血血管，并使用100～300 embosphere颗粒栓塞肿瘤供血血管，直至供血血管内血流停滞，最后再注入明胶海绵条加强栓塞。当栓塞后造影发现病灶的异常染色消失且供血动脉闭塞后，退出导管，手术结束。

1.2.2 口服阿帕替尼 TACE后3 d起开始服用阿帕替尼[3]，剂量为500 mg/d，在整个用药期间，停药时间不得多于1个疗程（30 d），直至下次TACE术前3 d起暂停用药，术后第3 d起再次恢复用药。

1.2.3 疾病无进展生存期（PFS）定义 PFS定义为自患者首次接受TACE治疗至首次观察到疾病发生任何方面的进展或因任何原因死亡的时间，以月为单位。自首次TACE治疗后，每个月都随访患者，通过复查MRI观察病灶有无进展，并记录每例患者首次发现疾病进展（PD）的时间。PD按照mRECIST标准评价：包括靶病灶直径之和增加≥20%、出现肝内新发灶、肝外转移灶或门静脉癌栓等任何方面的进展。若患者未出现疾病进展而先死亡则记录死亡时间。

1.2.4 单因素分析 将所有可能影响TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者PFS的因素进行单因素分析，包括患者的一般资料：性别、年龄、Child-Pugh分级、BCLC分期、治疗前AFP水平，阿帕替尼不良反应：高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、乏力[4]。本研究分别按以上各因素将所有患者分成两组，按一般资料划分，将性别分为男女；年龄分为＜60岁和≥60岁；Child-Pugh分级分为A级和B级；BCLC分期分为B期和C期；治疗前AFP水平分为＜400 ng/mL和≥400 ng/mL；也根据患者治疗后阿帕替尼不良反应，如高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、乏力症状的有无进行划分。计算出分别按上述不同条件划分成两组，每组的中位PFS（mPFS），再进行统计分析，比较分别按上述不同条件划分成两组后，每组患者的PFS有无差异。

1.2.5 多因素分析 本研究将所有由单因素分析得出的影响TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者PFS的因素再进行多因素分析，以排除单因素分析时各因素的相互作用，从而分析出影响TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者PFS的独立预后因素。

1.3 统计学分析

本研究使用SPSS 17.0 统计软件进行统计分析，PFS用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Kaplan-Meier法和Log-Rank检验也用于进行PFS影响因素的单因素分析，Cox回归分析用于多因素分析，以P＜0.05表示差异有明显统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况

生存分析显示TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的mPFS为14个月。将患者的PFS情况用Kaplan-Meier法绘制PFS生存曲线（图1）。

图1 患者PFS生存曲线

2.2 PFS的单因素分析

2.2.1 一般资料的单因素分析 本研究将患者按性别划分时，男性和女性患者的mPFS均为14个月；按年龄划分时，＜60岁和≥60岁患者的mPFS分别为13个月和14个月；按Child-Pugh分级划分时，A级和B级患者的mPFS分别为14个月和13个月，上述mPFS差异均无统计学意义（P＞0.05）；按BCLC分期划分时，B期和C期患者的mPFS分别为18个月和 8个月；按治疗前AFP水平划分时，AFP＜400 ng/mL和AFP≥400 ng/mL患者的mPFS分别为16个月和11个月，上述mPFS差异均有统计学意义（P＜0.05）。将所有一般资料的单因素分析列表（表1），并将其中影响患者PFS的因素：BCLC分期和治疗前AFP水平用Kaplan-Meier曲线表示（图2①、②），可见BCLC B期和治疗前AFP＜400 ng/mL患者的PFS曲线分别高于BCLC C期和治疗前AFP≥400 ng/mL的患者，说明BCLC B期和治疗前AFP＜400 ng/mL的患者预后更好，BCLC分期和治疗前AFP水平是PFS的影响因素。

2.2.2 阿帕替尼不良反应的单因素分析 本研究将患者按有无高血压划分时，高血压患者和无高血压患者的mPFS分别为 18个月和10个月；按有无蛋白尿划分时，蛋白尿患者和无蛋白尿患者的mPFS分别为19个月和12个月；按有无手足综合征划分时，手足综合征患者和无手足综合征患者的mPFS分别为16个月和 9个月，以上mPFS差异均有统计学意义（P＜0.05）；按有无腹泻划分时，腹泻患者和无腹泻患者的mPFS分别为15个月和14个月；按有无乏力划分时，乏力患者和无乏力患者的mPFS分别为14个月和15个月，以上mPFS差异均无统计学意义（P＞0.05）。将所有阿帕替尼不良反应的单因素分析列表（表1），并将其中影响联合组患者PFS的因素：高血压、蛋白尿和手足综合征用Kaplan-Meier曲线表示（图1③④⑤），可见高血压、蛋白尿和手足综合征阳性患者的PFS曲线均分别高于该不良反应阴性的患者。说明高血压、蛋白尿和手足综合征阳性的患者预后更好，高血压、蛋白尿和手足综合征的发生情况是PFS的影响因素。

2.3 PFS的多因素分析

研究显示BCLC分期和高血压的发生情况是影响患者PFS的独立预后因素（表2），对患者的预后影响最大。BCLC分期是患者治疗后导致疾病进展或死亡的危险因素；高血压是患者治疗后防止疾病进展或维持生存的保护因素。

3 讨论

本研究得出TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的mPFS是14个月，而后进一步将治疗前一般资料和治疗后阿帕替尼不良反应进行分析后找出了可能会对PFS产生影响的因素。目前的研究表明AFP可通过调节体内免疫反应并诱导刺激癌细胞生长[5]，而治疗前AFP≥400 ng/mL的HCC患者在治疗后更易复发，预后更差，故AFP在HCC的恶性转化中起到了重要的作用[6]。AFP越高的患者也越容易形成门静脉癌栓[7]，门静脉癌栓极易引起癌细胞肝内外转移[8]。故伴有门静脉癌栓或肝内外转移的HCC患者均属于BCLC C期，预后极差。本研究亦得出治疗前AFP＜400 ng/mL和BCLC B期患者的mPFS明显长于治疗前AFP≥400 ng/mL和BCLC C期的患者，治疗前AFP水平和BCLC分期是PFS的影响因素。而Cox多因素回归分析更证实了BCLC分期是影响PFS的独立预后因素。

图2 各不同因素生存率比较

表1 患者PFS的单因素分析

高血压的发生可能是由于阿帕替尼的抗血管再生作用使血管内皮细胞损伤而抑制了一氧化氮的生成，继而使肾脏的排钠减少，引起水钠潴留，最终导致高血压的发生[9]；此外，虽然TACE后产生的VEGF与血管内皮生长因子受体（VEGFR-2）结合后可激活多条下游信号通路，最终引起肿瘤血管再生[10]，但VEGF/VEGFR-2介导的信号通路也可调节肾小球血管的通透性，而蛋白尿的发生可能是由于阿帕替尼抑制其下游信号通路后导致了肾小球的滤过屏障受损[4]；手足综合征的发生原因至今还未完全明确，可能和因COX-2酶引起的手足小血管的炎性反应有关[11]，也可能和阿帕替尼通过手足部较多小汗腺代谢排出有关[12]。本研究也用单因素分析探讨了各种阿帕替尼不良反应的发生情况与PFS的关系，高血压、蛋白尿和手足综合征阳性患者的mPFS均明显长于该不良反应阴性的患者，此三类阿帕替尼不良反应的发生情况是PFS的影响因素。而Cox多因素回归分析更证实了高血压的发生情况是影响PFS的独立预后因素。这提示了在接受联合治疗的患者中，对阿帕替尼敏感而发生高血压、蛋白尿或手足综合征的患者可能具有更大的生存及预后获益。

表2 患者PFS的Cox多因素分析

本研究初步分析了可能会影响TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者PFS的因素，但由于病例数较少，此结论亦可能存在偏差，这有待于扩大样本量和更深入的临床研究来进一步验证。