孕妇能接种流感疫苗吗

田地

又到流感肆虐的时节，孕妇能否接种流感疫苗和其他疫苗一直困扰着人们。令人欣慰的是，最近加拿大和美国的研究人员在《英国医学杂志》（BMJ）发表的一项研究报告称，孕期女性接种2009年流行的H1N1猪流感疫苗或与后代早期健康问题之间并无关联。

文章得出结论，怀孕期间接种流感疫苗对于母亲和后代都是安全的。这个消息可能让有些人难以理解，甚至感到不安。孕妇也可以接种疫苗吗？有没有搞错？按照传统或不成文规则，为了保护孕妇和孩子，即便孕妇患病也不会让她们服药，否则，影响的就是母婴两代人。

实际上，这是生物医学中的一个悖论，孕妇也会患病，当然需要包括服药在内的各种治疗;但是由于担心伤害孕妇，药物研发时几乎没有孕妇参加，因而大多数药物无法确认孕妇使用是否安全。因此，孕妇生病时，一般都不敢用药，从而导致“无药可用”，即便是感冒，孕妇也不敢使用其他人可用的抗感冒药，更不用说疫苗了。

沙利度胺造成的“海豹儿”

孕妇不能用药和使用疫苗的原因比较容易理解，是为了保护胎儿，担心药物分子影响胎儿发育。人类历史上的确有过一场因用药不当导致的巨大灾难，它就是由沙利度胺（也称反应停）造成的“海豹儿”事件。

1953年，瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了反应停，用以抗菌。但是药理试验表明，反应停没有任何抑菌活性，于是Ciba放弃了对它的进一步研究。后来，一家德国药厂Chemie Grünenthal接手了反应停的研究工作，发现其不仅具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（如止吐）。1957年10月，反应停正式投放欧洲市场。

之后的几年，灾难降临。研究者发现，反应停会导致胎儿畸形，最典型的就是海豹肢症。患有这种疾病的胎儿发育不全，四肢短得就像海豹的鳍足，生下“海豹儿”的产妇都曾经服用过反应停。到1960年，欧洲和加拿大已经发现了8000多名“海豹儿”。

为什么会出现如此重大的医疗事故呢？其实，反应停上市前做过啮齿动物试验，并没有发现问题，但没有进行灵长类动物和人类的孕妇试验。当时距离二战结束仅仅十几年，纳粹曾在战争中用人进行活体试验，给人类带来了极深的集体创伤。在二战结束后的1946年，《伦堡法典》成为人体试验的国际准则。该法典要求研究者避免对人在肉体上和精神上造成痛苦和创伤，事先预测到可能发生死亡或残废的试验一律不得进行。因此，在这样的准则下，谁也不敢、也不愿意冒险招募孕妇进行试验。

反应停在啮齿动物体内和灵长类动物及人体内的代谢路径是不同的。灵长类动物和人类体内有一种把反应停转化成有害异构体的酶，在怀孕初期（孕期前三个月），即胎儿四肢形成时期，阻碍胎儿四肢生长。老鼠体内没有这种异构体酶，因而反应停不会危及老鼠胎儿。由于投放市场之前没有对灵长类动物和孕妇进行试验，反应停在使用中造成了巨大灾难。

从1961年11月起，反应停在世界各国陆续被强制撤回，Chemie Grünenthal公司共赔偿了1.1亿德国马克，并因此倒闭。幸运的是，在美国食品药品监督管理局（FDA）任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批反应停进入美国市场，他注意到反应停对人有较好的催眠作用，但是对动物的催眠效果并不明显，提示人和动物对这种药物可能有不同的药理反应，因而延迟审批，要求做进一步验证。因此，美国的孕妇和胎儿没有受到伤害。

反应停事件后来催生了美国的《科夫沃-哈里斯修正案》，授权FDA要求新药上市前证明其安全和有效（包括人体试验），而且市场上已有的药品也必须通过同样严格的科学检验。但是，这个要求其实只是体现在药物和疫苗先对动物试验，再对成年男性（较多）和女性（较少）进行试验，孕妇根本就不会被纳入药物和疫苗试验的范畴。

1990年，美国对女性的保护进一步升级。美国国立卫生研究院（NIH）成立了女性健康研究办公室（ORWH），提出要在药物和疫苗研发中对女性进行更多的保护。于是，在国会中关于女性问题的会议、女性健康促进团体和NIH的科学家们认为，应当将女性排除在临床研究之外，以便更好地保护女性。

同样用药 男女差别却不小

把女性排除在药物和疫苗研发之外的另一个重要原因是，女性有特殊的生理周期—月经，连类灵长类动物，如猴子等，也是如此。同时，两性除了在解剖、生理上有差异外，在腎功能、肝脏代谢等方面也有不同，而且女性与男性在体重、肌肉、脂肪含量上也有差异，所以，在科研中考虑这些差异而设计试验并进行研究会相当费事、费时且成本高昂，与其如此，不如简单地一律或大部分用男（雄）性进行研究。

然而，没有女性参与的研究所研发出的药物和疫苗显然对男女的效果是不一样的。一些药物可能对男性更有效，对女性的效果很一般，甚至无效，或者与男性相比，女性用同一剂量的同一种药，副作用可能更大。这样的情况在现实中大量存在。

临床实践发现，他汀类降脂药对男性更有效。女性患上心脏病的年龄大多晚于男性，因此他汀类药物的研究对象大多是男性。临床发现，女性服用他汀类药物降低心脏病和卒中风险的效果不如男性。

女性对某些止痛药，如阿片类止痛药（可待因类止痛药）会获得比男性更强的止痛作用，因此女性服用剂量应降低。原因在于，男女代谢这类药物存在差异。但是，此前的剂量指导建议大部分是根据男性研究的结果，直到后来发现了这种差异，才要求女性服用这类药物时要比男性剂量少30%～40%。

更令人担忧的是麻醉药，女性在手术过程中从麻醉状态醒过来的人数是男性的3倍，原因是某些麻醉药在女性体内的半衰期更短，代谢速度更快。因此，如果对男女性使用同等剂量的麻醉药，会让女性遭受更大痛苦。

一些药物的副作用对女性的影响更大，比如，女性服用一些药物后出现皮疹的可能性是男性的1.5～1.7倍。这也是很多研究者不愿让女性参与药物和疫苗试验的原因之一。最常见的药物—阿司匹林由于只是经男性试验而获得结果，因此对男性预防心脏病效果更好，阿司匹林对女性心脏的保护作用不及男性。在临床用药中，有心脏病发作史的女性需要服用更大剂量的阿司匹林，但对一般人来说，这是很难了解到的专业知识。

当临床实践中出现药物和疫苗因男女差异而造成的大量严重后果后，科研人员才意识到，以保护的名义将女性排除在科研之外的做法，其实是在伤害女性，反而加重了性别歧视。因此，1993年，NIH要求所有由NIH资助的临床研究，必须包含女性参与者。

于是，从1993年到今天，已经有越来越多的临床研究考虑到女性的特殊性，但也有很多研究依然“歧视”女性，女性参与临床研究有时只是一种陪衬。性别歧视在药物和疫苗研发中也扩展到了动物身上，一些研究基本只使用雄性动物，这种歧视和不平等有多深，药物和疫苗效果的两性差异就有多大。

药物研发的两难困境

随着研究的深入，科学家还发现，把孕妇排除在药物和疫苗研发之外对孕妇的伤害或许更深，尽管她们是一个特殊的群体，而且人数较少。

药物和疫苗研究已经陷入两难的困境：为防止出事故，不让孕妇参与人体试验;但没有孕妇参与试验，就不会有经过科学验证的对她们安全的药物和疫苗。由于孕妇在长达10个月的怀孕期也会患病，甚至更容易患上各类疾病，因此更需要接受药物和其他方面的治疗。但是，很少有雌性动物参与试验，较少有女性参与试验以及基本没有孕妇参与试验，也就没有任何药物的安全信息可供孕妇借鉴。在这样的两难困境之下，唯一保险的做法也很令人无奈，就是孕妇生病后不服药，不治疗。

事实上，根据研究发现，孕妇生病不服药或治疗给母亲和胎儿带来的风险或许会大于服药和治疗的风险，也就是说，孕妇患病治疗的益处明显大于不治疗的益处。根据《药物与治疗公报》的披露，约10%的女性怀孕后患有需要药物治疗的慢性疾病，40%的女性在怀孕期间需要服用某种药物，尤其是小伤小病，如感冒、流感等。正因为如此，现在FDA认为，孕妇患病不服藥可能比服用药物对她们和未出生的孩子造成的伤害更大。

最现实的情况就是很多孕妇可能会患流感，但是，由于担心治疗流感的药物和预防流感的疫苗会伤害胎儿发育，很多孕妇不敢用药。然而，由于不能有效控制流感病情，流感病毒反而有可能严重伤害胎儿，造成婴儿出生后的多种潜在症状，甚至影响其智力。

FDA提出，孕妇和其他人群一样应享有高质量、以证据为基础的医疗保健，孕妇不应再被认为是一个易受伤害的群体，至少在药物检测方面不应如此。换句话说，孕妇可以参与药物和疫苗试验和研究。

孕妇参与试验的标准

国际医学科学组织和世界卫生组织（WHO）提出的伦理准则宣称，让孕妇参与试验的标准有两个：一是如果研究没有让孕妇直接受益的预期，那么胎儿的风险必须最小（最小风险通常被理解为日常生活中的风险）;二是如果研究可能对孕妇有直接的临床益处时，可以允许孕妇参与超过最小风险的试验，也就是可以参与更大风险的研究。

但是，什么是最小风险和比最小风险更大的风险，并没有一个准确的标准。现在，加拿大和美国的研究人员对孕妇接种流感疫苗的研究似乎是一个突破，因为这些孕妇是自愿接种的。接种了流感疫苗的母亲所生的孩子中未发现癌症、感染、慢性病、住院或死亡风险的升高。因此，孕妇接种流感疫苗对于母亲和后代都是安全的。

从这个突破可以看到，未来让孕妇参与药物和疫苗试验可以从一般常见病开始，在获得结果后，就有理由让孕妇在患病后服药和治疗，让孕妇和后代获得比患病后不治疗、不服药更好的保护。

（本文选自：百科知识 2019年24期）