罗匹尼罗治疗帕金森病有效性和安全性Meta分析

翟明月，张 硕，姜立刚

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种好发于中老年人的中枢神经系统变性病，患病后严重影响患者的生活质量，同时给社会和家庭带来沉重的经济负担。随着对帕金森病发病机制的深入研究，越来越多的抗帕金森病药物应用于临床治疗[1～3]。以往的多巴胺受体激动剂多为受体的部分激动剂，目前国内外对非麦角类受体激动剂普拉克索及泰舒达(盐酸吡贝地尔)应用较多，而罗匹尼罗作为新一代非麦角碱类选择性多巴胺D2/D3受体激动剂，于1996年首次在英国上市，于1998年经FDA批准用于PD治疗，具有独特的药理学作用，其半衰期长、可持久作用于多巴胺受体、减少服药的次数与药物剂量，因此研究罗匹尼罗治疗帕金森病的有效性和安全性对于临床用药具有重要的指导意义。

1 资料与方法

1.1 文献检索 利用计算机检索荷兰医学文献数据库(Embase)美国国立医学图书馆医学文献检索系统(Pubmed)、考克兰图书馆(Cochrane Library)、中国知网学术论文数据库(CNKI)、万方知识服务平台、维普期刊网，手工检索相关文献及其参考文献。英文数据库检索词为：“Ropinirole”、“Parkinson’s Disease”；中文数据库检索词均为：“罗匹尼罗”、“帕金森病”。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)所有纳入者性别、年龄、国籍均不限，且符合英国脑库帕金森病诊断标准(UKPDS)及中华医学会神经病学分会帕金森病学组的诊断标准。(2)研究结果包括至少一个终点：帕金森病统一评定量表UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ及不良反应。(3)以人为研究对象。排除标准：(1)帕金森综合征或帕金森叠加综合征。(2)病史中曾有脑部立体定向手术及苍白球毁损术后。(3)合并有严重的基础疾病及精神障碍患者。(4)原始文献试验设计不严谨，样本交代不清或不全。

1.3 文献检索结果 通过计算机检索数据库，分别检索出中文文献113篇，英文文献619篇，总计732篇文献。通过浏览题目、阅读摘要并排除重复文献，最终纳入12项研究[4～15]，共3341例患者，其中试验组1855例，对照组1486例(见表1)。

1.4 文献质量评价 由两名评价员分别独立完成数据的提取与质量评价，然后相互检查，如果意见不一致则可与第三位评价员探讨解决。采用Cochrane风险偏倚评估工具[16](Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)来进行，每个项目被划分为“低度偏倚”、“不清楚”及“高度偏倚”。“低度偏倚”表示不存在偏倚风险，在Cochrane评价量表上以绿色区表示；“不清楚”表示评价员无法对其进行判断是否存在偏倚，在Cochrane评价量表上以黄色区表示；“高度偏倚”表示存在偏倚风险，在Cochrane评价量表上以红色区表示，见图1。

1.5 数据提取 提取参与试验的病例数、性别比例、平均年龄及霍恩雅尔分期(Hoehn-Yahr scale，H-Y)、治疗剂量及疗程。结局指标：统一帕金森病评定量表第II部分(UPDRS Ⅱ)的日常生活活动能力总评分相对基线的变化；第III部分(UPDRS Ⅲ)的运动功能检查总评分相对基线的变化；反应者病例数，以及实验中经罗匹尼罗治疗后不良事件发生率，如头晕、恶心、呕吐、嗜睡、失眠、幻觉、运动障碍、体位性低血压等，进而对药物不良反应进行判定。

1.6 统计学分析 应用RevMan5.3统计软件进行 Meta分析。连续型变量采用平均差(mean difference，MD)或加权均数差 (weighted mean difference，WMD)，二分类变量采用相对危险度 (relative risk，RR)为疗效分析所使用的统计量，以95%可信区间 (confidence interval，CI)表示各效应量。数据的异质性采用I2统计量检验，有统计学同质性时 (I2<50%)采用固定效应模型；存在统计学异质性时 (I2≥50%)采用随机效应模型计算总结果。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析和敏感性分析明确异质性原因。数据分析结果以森林图展示，发表偏倚通过漏斗图展示。

表1 纳入文献基本特征

图1 纳入文献质量评价

2 Meta分析结果

2.1 PD患者中罗匹尼罗组与安慰剂组UPDRS Ⅱ相对基线的变化 3篇文献报道了PD患者应用罗匹尼罗或安慰剂治疗前与治疗后UPDRS Ⅱ评分变化的均数及标准差。异质性检验结果(P=0.06，I2=64%)表明各研究的结果间具有中度异质性，故采用随机效应模型进行合并，再行敏感性分析剔除单项研究，其中剔除Pahua的研究后异质性(P=0.63，I2=0%)，此时采用固定效应模型进行合并。由于纳入文献过少，未行发表偏倚检验。Meta分析结果显示罗匹尼罗组治疗前与治疗后UPDRS Ⅱ评分降低明显高于安慰剂组(MD=-1.87，95%CI-2.47～-1.27，P<0.00001)(见图2)，可认为罗匹尼罗对比安慰剂治疗PD其疗效差异具有统计学意义。

2.2 PD患者中罗匹尼罗组与安慰剂组UPDRS Ⅲ相对基线的变化 4篇文献报道了PD患者应用罗匹尼罗或安慰剂治疗前与治疗后UPDRS Ⅲ评分变化的均数及标准差。异质性检验结果显示(P=0.56，I2=0%)，表明各研究的结果间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。由于纳入文献过少，未行发表偏倚检验。Meta分析结果显示罗匹尼罗组治疗前与治疗后UPDRS Ⅲ评分降低明显高于安慰剂组(MD=-4.93，95%CI-5.25～-4.61，P<0.00001)(见图3)，可认为罗匹尼罗对比安慰剂治疗PD其疗效差异具有统计学意义。

2.3 运动障碍的发生率 8篇随机对照文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病运动障碍的发生率。Meta分析结果显示罗匹尼罗组发生率高于安慰剂组，差异有统计学意义(RR=3.67，95%CI2.57～5.24，P<0.00001)(见图4)。发表偏倚采用漏斗图法进行检测，提示无发表偏倚(见图5)。异质性检验(P=0.37，I2= 8%)，无统计学异质性，合并时采用固定效应模型，然后进行敏感性分析，显示Meta分析结果稳定。

图2 UPDRS Ⅱ相对基线的变化森林图

图3 UPDRS Ⅲ相对基线的变化森林图

图4 运动障碍的发生率森林图

图5 运动障碍的发生率漏斗图

2.4 头晕的发生率 12篇文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病头晕的发生率。异质性检验结果显示(P=0.22，I2=23%)，显示各研究的结果间无异质性，采用固定效应模型进行合并。发表偏倚使用漏斗图法进行检测，各个研究基本对称，提示无发表偏倚。Meta分析结果显示罗匹尼罗组发生率高于安慰剂组(RR=1.85，95%CI1.50～2.28，P<0.00001)，可认为罗匹尼罗引起头晕的风险和安慰剂引起的风险差异有统计学意义。

2.5 恶心的发生率 12篇文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病恶心的发生率。异质性检验结果显示(P=0.03，I2=49%)，表明各研究的结果间无异质性，使用固定效应模型合并。发表偏倚使用漏斗图法进行检测，提示无发表偏倚。Meta分析结果显示罗匹尼罗组发生率高于安慰剂组(RR=2.17，95%CI1.81～2.59，P<0.00001)，可认为罗匹尼罗引起恶心的风险和安慰剂引起的风险差异有统计学意义。

2.6 呕吐的发生率 6篇随机对照文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病呕吐的发生率。Meta分析结果显示罗匹尼罗组发生率高于安慰剂组，差异有统计学意义(RR=2.73，95%CI1.47～5.09，P=0.001)。发表偏倚使用漏斗图法进行检测，提示无发表偏倚。异质性检验(P=0.58，I2=0%)显示无统计学异质性，合并采用固定效应模型，敏感性分析显示异质性无明显变化，表明Meta分析结果稳定。

2.7 头痛的发生率 6篇随机对照文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病头痛的发生率。Meta分析结果显示罗匹尼罗组头痛发生率低于安慰剂组，差异无统计学意义(RR=1.14，95%CI0.79～1.65，P=0.49)。发表偏倚采用漏斗图法进行检测，提示无发表偏倚。异质性检验发现P=0.38，I2=6%，无统计学异质性，合并时采用固定效应模型，然后进行敏感性分析，Meta分析结果稳定。

2.8 嗜睡的发生率 12篇随机对照文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病嗜睡的发生率。Meta分析结果显示罗匹尼罗组发生率高于安慰剂组，差异有统计学意义(RR=2.19，95%CI1.39～3.44，P=0.0007)。发表偏倚采用漏斗图法进行检测，提示无发表偏倚。异质性检验发现P=0.0001，I2=71%，无异质性，采用随机效应模型进行合并，然后进行敏感性分析，剔除Giladi的文献后结果显示异质性发生变化，为明确异质性的来源又进一步行亚组分析。根据纳入研究所在国家分为欧洲国家组，北美洲国家组及亚洲国家组。进行亚组分析后发现，北美洲国家的研究之间异质性降低(P=0.07，I2=51%)，结果提示PD患者罗匹尼罗组的嗜睡发生率要高于安慰剂组(RR=2.88，95%CI1.76～4.71，P<0.0001)，差异有统计学意义；欧洲国家的研究之间异质性降低(P=0.14，I2=50%)，结果提示PD患者罗匹尼罗组的嗜睡发生率要高于安慰剂组(RR=3.25，95%CI1.03～10.31，P=0.04)，差异无统计学意义；亚洲国家的研究之间异质性降低(P=0.23，I2=32%)，结果提示PD患者罗匹尼罗组的嗜睡发生率并不高于安慰剂组(RR=1.04，95%CI0.63～1.72，P=0.87)，差异无统计学意义。

2.9 失眠的发生率 7篇随机对照文献报道了罗匹尼罗与安慰剂对比治疗帕金森病失眠的发生率。Meta分析结果显示安慰剂组失眠发生率高于罗匹尼罗组，统计学分析后差异无统计学意义(RR=1.06，95%CI0.72～1.55，P=0.17)。采用漏斗图法进行发表偏倚的检测，显示无发表偏倚。进行异质性检验分析发现P=0.39，I2=5%，未见统计学异质性，合并时采用固定效应模型，然后进行敏感性分析，显示Meta分析结果稳定。

3 讨 论

3.2 Ropinirole治疗帕金森病的安全性 自1974年以来多巴胺受体激动剂一直被用作抗帕金森病药物[19]，它们与左旋多巴治疗相比提供了几个理论优势。首先，它们直接刺激突触后纹状体多巴胺能受体，不必通过一个退化的黑纹状体神经元池或由减少的纹状体末梢调节而转化为多巴胺。第二，它们可以被设计成优先刺激多巴胺受体的特定子集。第三，它们的半衰期比左旋多巴长，不与饮食氨基酸竞争进入循环和大脑[20，21]。多巴胺受体激动剂作为左旋多巴的辅助剂，在PD的治疗中发挥了既定的作用。然而，它们并不像从它们的药理学特征中所预期的那样广泛使用，这可能与管理联合治疗患者的困难有关。本次安全性分析结果表明，罗匹尼罗组不良事件的发生率略高于安慰剂组。大多数不良事件发生在罗皮尼罗组比安慰剂组更频繁，并且与多巴胺受体激动剂的预期相同。Meta分析结果显示罗匹尼罗组头晕、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、运动障碍、疲劳、疲乏的不良反应发生率高于安慰剂组，且两者间的差异有统计学意义。其中嗜睡仅在北美洲国家有统计学意义，而在欧洲和亚洲国家无统计学意义。大多数患者不良反应为轻中度，停药后症状可减轻或消失，且无用药期间相关性死亡。本研究也显示罗匹尼罗组头痛、失眠、体位性低血压、便秘、腹痛、关节痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、下肢水肿的发生率与安慰剂组相比略高，但二者不存在统计学差异。而罗匹尼罗组腹泻、无力、虚弱、高血压的发生率低于安慰剂组，且差异无统计学意义。此外，还有文章报道过心悸、食欲下降、体重下降、视力模糊、肢端疼痛、晕厥、视觉幻觉、应用位点反应、消化不良、背痛、帕金森病加重、共济失调、口渴、肌酸激酶升高、脸红、肌痛、震颤及精神症状等不良反应，但均无统计学意义。此结果提示罗匹尼罗对长期左旋多巴产生严重头痛、失眠、体位性低血压、便秘等症状的患者具有一定的替代价值，而在此方面还需进一步的临床研究。此结果证实了罗匹尼罗作为抗帕金森病药物具有良好的安全性和耐受性。

3.3 研究的局限性 本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究检索的文献数量较少，不能完全代表罗匹尼罗治疗PD的疗效水平及安全性。其次，由于部分文献参考数据不全，无法提取有用数据，且大部分数据都是来自欧美国家，亚洲国家数据较少，可能因此造成结局偏差。因此，尚需要大规模、大样本、高质量、有长期随访结果的随机对照研究来进一步验证。

3.4 结论 罗匹尼罗是一种非麦角类多巴胺D2/D3受体激动剂，已被证明是L-多巴的单药和辅助治疗，以减轻帕金森病的症状。罗匹尼罗在帕金森病患者治疗中显示了有效的症状减轻，并且通常耐受性良好。与安慰剂相比，用罗皮尼罗治疗的患者的运动功能有了明显的改善，这是由UPDRS评分决定的。同时，罗匹尼罗也表现出良好的安全性和耐受性。因此，有理由考虑使用罗匹尼罗作为一种单药或辅助L-多巴治疗帕金森病的策略。