误诊为脊柱结核的白细胞共同抗原阴性儿童髓系肉瘤1例并文献分析

卢卫红，吴湘涛，徐亚利，郭喜霞，李树军，李 晶

(新乡医学院第一附属医院 儿科, 河南 新乡 453100)

髓系肉瘤(MS)是一种由髓样来源的未成熟细胞组成的恶性髓外肿瘤，也称粒细胞肉瘤, 儿童罕见。较常累及的部位是皮肤，眼眶，骨骼，骨膜，淋巴结，胃肠道，软组织，中枢神经系统和睾丸[1]。由于其不同的部位和症状缺乏相应的诊断方法，MS患者可能最初被诊断急性髓性白血病(AML)，骨髓增生异常综合症(MDS)或慢性髓性白血病(CML)等，因此对于初诊且没有骨髓受累的MS患者的诊断是最大的挑战[2]。MS的正确诊断对于治疗很重要，由于误诊率高，通常会延误治疗。本文报道1例未合并白血病的MS儿童患者。

1 临床资料

7岁，女性患儿，因“间断发热10天，双下肢无力4天”于2018年8月21日入住我院，入院后考虑诊断“脊髓炎”可能，入院前20余天患儿有间断低热、盗汗病史，行脊柱MRI检查，MRI结果回示：胸椎结核、结核性脑膜炎可能性大(图1)，结核抗体弱阳性，TSPOT提示干扰素阳性对照48.892 IU/ml，结合患儿入院前有低热、盗汗病史，故给予抗结核治疗。住院期间患儿出现右颈部、左前胸、左侧髋部疼痛剧烈，再次行MRI检查显示：胸6、7椎体及其部分附件骨质密度不均匀增高，椎体缘毛糙，可见虫蚀样骨质破坏，胸5-8椎体周围软组织影增多，呈不均匀增厚。考虑胸椎结核并椎旁脓肿形成，给予手术清除占位。术后病理结果回示为：小圆细胞恶性肿瘤，免疫组化：上皮膜抗原(EMA)(-), CD56(-), 突触素(Syn)(-), 嗜铬素A(CgA)(-), CD99(-), CD20(-),B细胞特异性活化蛋白5 (PAX5)(-), CD2(-), CD3(-), CD4(-), CD8(-), CD43(+), CD10(-), Bcl-6(-), B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)(+), 核内原癌基因(C-myc)(70%+), CD30(-), CD68(-), CD163(-), 间变性淋巴瘤激酶(ALK)(-), 髓过氧化物酶(MPO)(-), 末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)(-), CD34(血管+)，CD117(-), S-100(-), Friend白血病集成转录因子1(FLI-1)(+), 溶菌酶(Lysozyme)(-), 核心蛋白67(Ki-67) (约50%+)。EBER(-)。第二次报告：(椎管内硬膜外肿物)符合髓系肉瘤。免疫组化：CD33(+), MPO(+), 白细胞共同抗原(LCA)(-), CD15(-), α-抗胰蛋白酶(AAT)(+)。髓系肉瘤LCA应阳性，但本例阴性。上海交通大学附属上海儿童医学中心病理会诊提示：符合粒细胞肉瘤，特殊检查，角蛋白(CK)(-)，SYN(-)，MPO(+)， KP-1(+)，PGN1(+)， CD117(-)，LYS(+)，CD34(-)，CD99(+)， TDT(-)，CD56(-)，CD30(-)，CD4少量(+)，人膜攻击复合物(MAC)387(-)，CD15(-)，CD38弱(+) ，Fil-1(+)，波形蛋白(Vim)(+)，临床诊断粒细胞肉瘤。

分析：①该患者以间断低热，双下肢无力起病，伴有盗汗后出现尿潴留，在起病方式及发展演变上，并无明显特征性相关表现，辅助检查发现脊柱CT及MRI均提示脊柱结核，结核菌抗体、TSPOT亦支持结核诊断，误诊为脊柱结核，并接受抗结核治疗，疗效差，后病情进展迅速，手术后病理进行免疫分型及免疫组化检测，诊断为MS，后期行PET-CT检查亦支持(图2)。②MS正常情况下LCA染色应为阳性，但本例多次检测结果均为阴性。③确诊后依据AML的化疗方案，治疗有效，化疗3疗程后患者家属自行改为中药治疗，确诊1年后患者出现复发后死亡，故对此类患者需注意复发可能，并进行积极随访及预防。

2 讨 论

在西方国家，约4%～5%的儿童AML患者合并MS或粒细胞肉瘤[3]。MS为AML的髓外表现或在治疗后AML缓解后髓外复发期间发病，即白血病的髓外浸润(白血病MS)。然而，非白血病表现的MS在临床上是罕见的，并且易于误诊，儿童发病率更少。孤立性MS是指在疾病发作时没有任何血液病理学病史的MS的发生，病变仅表现为髓外肿块，在30天内不会发展为AML。这种类型的MS非常罕见[4]，仅占所有AML病例的2%～14%[5]。由于孤立的MS没有特定的临床表现，因此在初次诊断期间约有75%～86%的该病患者被误诊[6]。因此，如何减少MS的误诊与漏诊是广大临床医生面临的困难。

MS患者髓外脏器可能先于骨髓和外周血出现异常，并且可以作为孤立肿块被CT或MRI检测到。最初也可能被认为是外周血和骨髓异常的患者的影像学孤立性肿块[7]。无论哪种方式，都有误判图像的可能，就像我们报道的病例一样。本例患者MS是通过病理活检明确的诊断，早期仅通过MRI或CT较难诊断此病。腰椎和神经根管易发生各种病理性肿瘤，例如脊索瘤，神经纤维瘤，神经鞘瘤和转移性肿瘤。因此，当缺乏明确的白血病病史时，最初出现在该部位的孤立性MS往往会在影像学上被误诊[8]。通过了解MS的影像学特征，并将其与其他病理性肿瘤区别于位置，质地，信号，边界，增强的外观和邻近的骨变化，我们可以增加其检测，为MS提供诊断可能性，进一步进行相关检查以做出正确的诊断，并做出正确的治疗决定。当肿块足够大时，脊柱肉瘤可同时累及硬膜外和硬膜下，部分可出现神经症状。作为浸润性恶性肿瘤，MS通常没有囊膜。肿瘤的形状大多是不规则的，在正常组织和病变之间没有细线的囊状阴影。在大多数情况下，脊髓MS具有均一的质地，可在T1WI上表现出等强度/低强度，在T2WI上表现出等强度/高强度以及在对比后T1WI上具有明显的均质增强。这些MRI表现反映出MS的特征是钙化少，罕见的囊性改变[9]。

图2 PET CT结果 胸5～8椎管内肿瘤清除术+胸5～8椎体钉板内固定术后，胸4～8椎体部分椎板缺如，胸5～8椎板见金属内固定影，局部脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高，标准摄取值(SUV)max3.64；胸5～8椎体及部分附件可见片状、斑片状高密度影，椎旁软组织梭形增厚，FDG代谢增高，SUVmax3.98，延迟相，SUVmax5.83，相应平面椎管内未见异常放射性浓聚灶。左侧肱骨、胸11椎体、腰1椎体、骶1椎体及右侧髂骨见多发片状FDG代谢增高灶，SUVmax3.84，部分病灶相应部位骨质密度略高，部分病灶未见明显骨质破坏征象。

脊柱结核在MRI容易表现为椎体受累，椎间盘破坏，脓肿，椎体塌陷和脊柱畸形。然而，早期阶段，仅观察到椎间盘退变并伴有椎骨的骨髓信号强度改变，这可能不足以诊断脊柱结核。邻近椎体的脓肿形成以及肉芽组织的生长和扩张强烈提示脊柱结核。Marais等[10]通过对274名患者临床资料进行研究，发现不同程度的脊椎结核表现为范围不等的脊椎炎，呈长Tl长T2信号，DWI呈高信号。本例患者MRI表现有明显骨实质损害，从而导致早期临床误诊。另一个研究则有不同结论，Sahoo 等[11]通过41例经磁共振成像(MRI)诊断为脊柱结核的患者并评估了他们的临床表现，放射学、MRI特征及穿刺活检病理结果发现，大多数临床和MRI特征，很难区分脊柱的结核性和非结核性病理。这也说明了MRI在结核性和非结核性病变鉴别诊断中的局限性。

PET/CT目前广泛应用于恶性肿瘤的诊断及治疗评估上，主要因为该项技术能同时反映身体组织器官的解剖结构及其组织代谢水平。Na18F可反映成骨细胞药代动力学特征，因此对于骨病变的诊断更敏感[12]。因此，对于有骨骼累及病例早期行PET/CT检查有助于诊断及评价疗效。但儿童相关PET/CT的应用及研究仍较少。

因此，MS与脊柱结核较难仅通过影像学鉴别，组织活检是确诊的关键，尤其是类似本例非合并白血病的MS患者。组织病理、免疫组化甚至基因分型是必需的。细胞遗传学分析已成为AML诊断、预后及治疗选择的重要参数。

组织病理及免疫组织化学是诊断中的重要组成部分，因为MPO、CD43、CD68、CD13、CD117、溶菌酶、CD 13和 CD 33等是MS最常见抗原表达，均通过髓样细胞表达，所以它们被认为是鉴定MS的可靠标记，检测其阳性表达为疾病的诊断提供了很大的帮助[13]。CD117的表达水平可用于评估MS治疗效果，伊马替尼作为治疗CD117阳性的髓系白血病药物已应用于MS的治疗[14]。另外，细胞遗传学研究发现MS患者t(8;21)异常非常常见。组织黏附分子CD56和CD44的表达及MDR (p-gp)的表达在眼眶粒细胞肉瘤中更为常见。这些发现可以评估眼眶粒细胞肉瘤患者不同的预后[3]。

MS仅仅依靠影像学表现难以确诊，常需要综合临床表现、影像学检查、组织活检、免疫组化和细胞遗传学等方面。MRI可用于评估肿瘤部位、大小及边界情况，可与血肿和脓肿进行鉴别。PET/CT可明确患者肿瘤代谢及转移情况，有利于治疗方法选择及检测疗效，但在儿童方面的相关研究仍较少。对于非合并白血病的MS患者，组织活检及相关免疫检测联合影像学检查是其确诊的关键，尽早进行肿物活检可有效减少误诊和判断预后。