重新认识病死率

南方周末记者 王江涛

武汉协和西院ICU病房，医生正在准备为患者拍CT胸片。　南方周末记者　❘　翁洹　❘　摄

★按照目前估计的0.8%或1.3%的感染病死率（IFR），新型冠状病毒感染后的病死率是季节性流感的20至30倍。但随着时间推移，所发现的感染案例增多，感染病死率可能会继续下降，其中的不确定因素在于无症状或症状轻微而未被确诊的感染者的比例究竟是多少。

2019年底发现的新型冠状病毒SARS-CoV-2已经席卷全球，尽管如此，世界卫生组织在2020年4月22日的新闻发布会上指出，全球大部分国家仍处在疫情发展的初期，像非洲、中南美洲和东欧等地的一些国家，确诊人数增长的趋势令人担忧，“我们还有很长一段路要走。病毒将与我们长期共存。”

这个长期大概是指多久呢？　从近了来说，要想从当前的困境中基本走出来，一个可预期的标志是有可用的疫苗，而现在比较乐观的估计，疫苗初步可用也要到2021年初。其他一些可能影响当前全球社交隔离措施的因素还包括治疗水平、医疗资源承载力的变化，比如治疗方面能否找到更有效的药，不确定性还比较大。2020年4月14日，哈佛大学公共卫生学院的科学家在《科学》杂志发表的研究用模型估计，热天气是不可能挡住病毒传播的，即便后面病毒被明显消除了，也应继续保持监测，因为疫情可能到2024年还一直会卷土重来。而没有其他干预措施的话，延长的或者间歇性的社交隔离有必要保持到2022年。

社交隔离是当前全球防控疫情的最主要的措施。就今年来说，疫苗和特效药短时间内出现的概率都很小。对社交隔离措施如何逐步放松，除了受治疗水平和医疗资源承载力等不确定因素影响外，病毒变异情况、致死率和感染后免疫力的维持情况等与病毒直接相关但又尚不清楚的传播特点，也可能影响着防控措施的走向。免疫力维持时间太短就意味着想让病毒在人类中基本停止传播变得更难，致死率如果走低则会引发人们对疫情风险的重新评估。

而最近，全球多地开展的较大规模主动检测中，又发现了大量无症状感染者和因症状轻等原因而未被确诊的案例，这令新型冠状病毒无症状感染比例的问题再度引发人们的特别关注。

主动检测的新发现

2020年4月23日，广州市政府在疫情防控新闻发布会上介绍，为防境外输入关联疫情，从4月2日开始主动对疫情重点国家人员、涉疫重点场所和重点区域进行排查，检测了10万多人，发现了185人感染，其中164例是无症状感染者，无症状的比例为88.6%，平均一周内转阴。

无独有偶，纽约的随机抽样检测也有令人惊讶的新发现，23日，纽约州政府在新闻发布会上介绍了当地3000个样本的SARS-CoV-2抗体检测结果，全州感染率为13.9%，其中纽约市最高，为21.2%。如果这个比例接近真实的感染情况，那么可以推测，仅纽约市的实际感染人数就应在180多万，对比来看，当地已经公布确诊的近14万个案例，堪称冰山一角。

此外，按照纽约市4月23日的统计数据，确诊的死于新型冠状病毒肺炎COVID-19的案例大概在1万人，可能死于COVID-19的人数大概在5000。可能的死亡案例是纽约市官方疫情统计中的一个常规条目，是指那些至死没有实验室测出的阳性结论，但死亡证明上死因是COVID-19或其他类似结论的案例。这两项合并起来大概在1.5万人。如果结合确诊案例计算病死率，那么纽约市的粗病死率（CFR，报告的死亡人数除以报告的病例数）大概是10%，如果结合最新抽样检测所估算的总体感染情况来计算感染病死率(IFR，报告的死亡人数除以感染人数)，则得出的结果在0.8%左右。

根据英国伦敦卫生与热带医学学院院传染病流行病学系传染病数学建模中心科学家蒂莫西·罗素（Timothy W Russell）等人对日本横滨海岸钻石公主号游轮上疫情的分析，估计船上新型冠状病毒的全年龄段的感染病死率为1.3%，只算70岁以上的老年人的话，感染病死率则估计在6.4%。虽然纽约市的抽样从外出采购的人中进行，代表性程度尚不确定，但0.8%的感染病死率与钻石公主号上得出的结论相近，围绕在1%附近。

这个比例远高于季节性流感或2009年的H1N1流感。根据澳大利亚国家免疫研究和疫苗可预防疾病监测中心科学家古拉姆·汗达克（Gulam Khandaker）的分析，2009年H1N1流感的感染病死率为0.02%。而根据牛津大学传染病流行病学家克里斯托夫·弗雷泽（Christophe Fraser）和曾担任美国国家过敏症和传染病研究所传染病实验室流行病学部门负责人的隆娜·西蒙森（Lone Simonsen）的估计，季节性流感的感染病死率大约0.04%。也就是说，按照现在推测的0.8%或1.3%的感染病死率，新型冠状病毒感染后的病死率是季节性流感的约20至30倍，是H1N1流感的40倍至65倍。

随着时间的推移，所发现的感染案例的增多，感染病死率很可能会继续下降。这其中目前不能确定的正是因为无症状或症状过轻而未被确诊发现的感染者。

早期的无症状感染者

现在没有人知道确切的无症状感染者的比例。但疫情发生以来，各类案例追踪中偶然发现的无症状感染者的比例可以作为参考，尽管受样本量偏小和样本特征差异的局限，得到的比例差别较大。

检测是发现感染者的必要步骤，疫情之初，获得检测机会并不容易。最早一批获得普遍检测的人群是武汉撤侨。日本、韩国、新加坡等都有组织包机从武汉撤走本国居民，并随即检测和隔离。比如日本，从1月29日到31日，分三次从武汉接走了566人，随后共发现12个感染案例，其中4个无症状，无症状感染者的比例约30%。日本国立传染病研究所的科研人员记录了这批人的数据，相关研究发表在2020年第7期的《新发传染病》杂志（Emerg-ing Infectious Diseases）上。

韩国疾控中心的研究人员研究了该国截至2月14日发现的28例感染案例，包括从武汉、新加坡等地进入韩国的人和相关的本地传播案例，共识别出3名无症状感染者，无症状比例大约10%。日韩研究中无症状感染者比例所依托的确诊总数虽然具有一定代表性，但基数仍然较小。

在研究新型冠状病毒传播特点的问题上，2月初停泊在日本横滨海边的钻石公主号游轮曾被寄予希望。该船上共有近3700人，因发现确诊病例，而不得不整船在海上隔离，曾被不少科学家认为是提供了一个极好的观察样本。实际上，船上的传染情况后来也确实令不少专家感到惊讶，在后来普遍检测后，截至2月20日，包括后来上船的个别官员和护士，共发现634例感染。不过因为船上的游客来自世界各地，没有确诊后持续性的观察，无法直接获得无症状感染者的数量，只能根据相关不完整的统计数据时间线去估计。京都大学的科学家用统计模型估计无症状感染的比例在17.9%。

来自中国的数据提供了早期了解无症状感染者的主要窗口。中国疾控中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组2月17日所发布的统计分析，是早期涉及无症状感染者数量最多的数据，在截至2月11日中国内地报告的72314例感染病例中，发现无症状感染者889例，占比约1.2%。武汉大学中南医院的研究者对2月7日至12日收治到东西湖方舱医院的近1000个感染者的观察也有类似的发现，无症状感染者比例约1.4%。

考虑到疫情早期，患者集中出现，武汉对有症状的感染者的治疗尚且应顾不暇，有机会确诊的人基本上都是症状明显的感染者，只在有限的密切接触者筛查中可能查出无症状感染者，因此，当时的无症状比例显然不足以代表整体情况。

无症状感染者越测越多

在检测压力不那么大的地方，无症状的比例就明显更高了。4月7日，《中国感染控制杂志》曾发布一项对新型冠状病毒肺炎病例密切接触者核酸筛查结果的研究，738名密切接触者于2月11日至23日被隔离在湖北宜昌的酒店，在第一个14天隔离观察期内，测出70个感染者，但仅有30个有发热、咳嗽、呼吸困难等症状，对剩下40个人继续隔离后，又有2人发病，但其他38个无症状的感染者后面都转阴性了。这里的无症状感染者比例高达54%。

无症状感染者超过一半，这样的数据显著高于此前的观察，而广州市政府发布的数据，185人感染，164例是无症状感染者，平均一周内转阴，无症状的比例更是高达88.6%。但因为只是口头介绍，没有对这164个无症状感染者案例的详细研究，尚不清楚这个比例具体意味着什么。

根据国务院《新冠病毒无症状感染者管理规范》，无症状感染者具有传染性，存在着传播风险，是指没有发热、咳嗽、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，但病毒检测呈阳性的人。主要分两种情形，一种是尚处于潜伏期还未表现出症状，一种是历经14天医学观察后仍无症状。根据管理规范，前者如果在隔离期间出现了相关临床症状就转为确诊病例。

具体来看，一直没有症状的人可能是真的完全没有症状，或者有细微症状但个人察觉不到。对于评估SARS-CoV-2所潜存的健康风险来说，更具参考性的指标应该是这些测出阳性后一直没有可察觉的症状就转阴的人。同时警惕无症状但长期携带病毒的人。从4月1日起，国家卫健委开始将无症状感染者情况列入每日疫情统计，为推测无症状感染者的比例提供了参考。

根据疫情通报数据，自4月1日至24日，报告中确诊新增的病例有近960个，而新增无症状感染者则累计有1390个，无症状案例转为确诊案例的则一共有约230个。由于无症状感染者状态变化的情况较为复杂，只能从这些概述的数据中大体上感受无症状感染者增长的情况。

扩大主动检测的范围能够帮助获得更准确的疫情信息。美国加州最近的一项抗体抽检调查也有惊人的发现，根据斯坦福大学的学者4月17日在medRxiv上发布的尚未经过同行评议的研究，他们在圣克拉拉对三千多个居民的抽检后，估计当地的感染率在2.49%到4.16%之间，也就是说在4月初的时候可能已经有4.8万到8.1万人感染了，这是当地实际确诊案例的50至85倍。

当地官员甚至在4月21日宣布通过疾控中心对身体组织样本的检测确认，追溯到两名2月上中旬就死于新型冠状病毒肺炎的居民，这足以改变人们对美国疫情传播情况的认识，因为此前确定的美国首例死亡病例发生在2月底的西雅图。而这些对疫情的重新发现更引出一个对当前确诊数据的重新打量，既然各地都有连因病去世案例都漏掉的情况，轻症甚至无症状感染者被漏掉的量级可能更大。对这些疫情数据的认识一直在变化中。

准确评估病死率

如何选择样本仍然是影响准确性的关键。斯坦福大学的研究人员在加州最新研究的抽样也很难说是完美的，因为他们是在社交媒体上通过广告招募的志愿者，这可能会受到主观因素的影响，比如那些感觉自己可能感染的人或许更倾向于去测试，导致感染案例偏高。但也存在另一种可能，即身体没有异样的人更可能完成这样一个检测的调查，从而导致调查出来的感染案例偏低。除了抽样问题，一些科学家还质疑当前抗体检测准确率尚不能接近完美水平，假阳性率高，对于阳性案例发现较少的小样本调查来说，这些误差的影响可能相当大。

在疫情正流行且普遍隔离的情况下，抽样的局限性似乎难以避免。参与这项研究的斯坦福大学医学院教授约翰·约安尼季斯（John Ioannidis）估计，实际情况可能比他们估计的更严重。而针对假阳性率高可能影响结论等质疑，斯坦福大学研究团队可能会有进一步的修订和回应。

这些世界各地通过主动筛查新发现的大量案例一方面显示，疫情的蔓延很可能比当前确诊的三百多万更广，但另一面也显示出SARS-CoV-2的病死率可能比人们当前感受到的要低。如果根据当前各地公布的确诊和死亡案例来估算粗病死率，截至2月27日，确诊数靠前的意大利、法国、英国病死率都超过10%，美国和中国则在5.5%左右。不过，当下对国家间的病死率进行直接对比的意义有限，因为对于新型冠状病毒这样的正在发生的传染病而言，病死率同时受治疗水平和检测范围等多种动态因素影响。随着确诊案例发现的增多，病死率可能会进一步下降。

只按照当前确诊案例计算粗病死率的话，至少可以确定SARS-CoV-2的病死率明显高于0.1%的季节性流感，很可能低于病死率10%的SARS，明显低于病死率36%的MERS。更准确的结果可能要到有更准确的确诊总数之后，甚至疫情结束之后才能得以最终修正。

而当把无症状感染的情况了解得更准确后，感染病死率也会进一步下降，从而揭示出感染新型冠状病毒后真正的风险情况，这个变数可能很大。因为根据以往的研究数据，无症状感染的情况在很多病毒中都有存在，MERS的无症状感染比例大概在10%，SARS的无症状感染比例大概13%，H1N1流感的无症状比例更高，可能超过30%，甚至在儿童群体中超过50%。儿童感染后很可能有更高的无症状比例，这类结论同样出现在一些新型冠状病毒的研究统计中。

4月中旬，包括武汉在内，全国多省市已启动了血清流行病学调查，除了了解感染率、免疫情况外，也将了解无症状感染的比例究竟有多少。作为疫情比较严重的地区，在武汉抽取的近1万个样本的结论无疑更具参考价值。并且，类似的调查在全球很多地方都在进行。将逐渐揭开无症状感染者比例的问题。

而对于当前的疫情防控政策而言，在没有疫苗和特效药的情况下，大量检测、高效追踪、迅速隔离，仍然是防止无症状感染者造成疫情蔓延的重要措施，而在有限放松社交隔离的时候，这些措施同样是必要的保障。