Lennox-Gastaut综合征治疗研究进展

宫玉哲,王天成

(兰州大学第二医院癫痫科，兰州 730000)

1966年Gastaut等[1]提出了一种表现为“儿童癫痫病伴弥漫性慢棘波”的临床综合征，其特征性发作形式是强直发作、不典型失神及失张力发作，后人将其称为Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)，因癫痫发作和痫性放电对认知功能及智力产生进行性损害，因而被归类为癫痫性脑病[2]。LGS多见于3～5岁儿童，发病率占儿童癫痫的1%～4%，占所有癫痫的1%～2%，男童发病率高于女童[3-5]。LGS的病因可归为结构性病因(脑发育畸形、中枢神经系统感染、脑肿瘤、头部外伤等)和遗传病因或未知病因。

LGS是一种难治性癫痫综合征，除对因治疗外，最重要的是抗癫痫治疗。尽管越来越多的抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)被用于临床治疗，但目前尚无一种AEDs单药能控制LGS癫痫发作。除药物治疗外，生酮饮食(ketogenic diet，KD)、外科手术等治疗方式也被应用于临床，每种治疗方法的适用人群及优缺点不同。因完全控制癫痫发作并逆转智力障碍对LGS患者难以实现，故LGS的治疗主要是减少最具致残性和伤害性发作类型的频率，如强直发作及失张力发作，在最大程度控制癫痫发作的同时，治疗不良反应也最小[3,6]。现就LGS的治疗研究进展进行综述，以期为临床医师提供参考。

1 药物治疗

1.1丙戊酸钠(sodium valproate，VPA) VPA常作为治疗LGS的首选药物，因其是一种广谱AEDs，对多种发作类型均有效，且增加剂量不会加重癫痫发作。目前已明确的VPA的作用机制包括增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的合成与传递，抑制其降解；减少兴奋性神经递质β-羟基丁酸释放；抑制N-甲基-D天冬氨酸受体介导的兴奋性传递；调节5-羟色胺和多巴胺能神经传递；阻断电压门控钠离子通道和钙离子通道等[7]。

VPA治疗LGS时能够有效降低肌阵挛、不典型失神和失张力发作的频率[8-9]。李小亚等[10]研究认为，与奥卡西平相比，VPA具有更高的有效率，更低的不良反应发生率，可改善患者的认知功能及远期脑电图。VPA的起始剂量为7～10 mg/(kg·d)，根据服用剂型不同，每日服用次数不同，糖浆每日3～4次，缓释片每日2次，控释片每日1次；成人起始剂量为500 mg/d，每周增加5 mg/(kg·d)，最大剂量为560 mg/d。加量过程中需要检测血浆药物浓度，使其保持在50～100 mg/L的水平[3]。VPA的常见不良反应有胃肠道症状、体重增加、镇静、疲劳和震颤[7]，其还可以导致多囊卵巢综合征、月经不调、胎儿畸形，因此慎用于育龄期癫痫患者[11]。对于这部分患者，临床医师需根据癫痫发作严重程度及生育需求，权衡利弊后谨慎选择VPA。

1.2拉莫三嗪(lamotrigine，LTG) 当使用VPA癫痫发作控制效果不佳时，LTG可作为添加治疗的选择之一，尤其是当患者存在强直阵挛发作或失张力发作时。有学者指出，LTG可用于2～12岁LGS相关癫痫发作[12]。LTG的作用机制是抑制电压门控钠离子通道，稳定神经元细胞膜，减少兴奋性神经递质如谷氨酸等的释放；阻断钙电流、钾电流及烟碱受体通道等[13]。Motte等[14]对169例LGS患者进行双盲安慰剂对照试验发现，LTG组(79例)癫痫发作频率减少50%以上者有26例，而安慰剂组(90例)有14例，说明LTG是治疗LGS的有效药物。国内一项随机对照试验显示，相较于单用LTG，联合使用VPA的效果更佳，不良反应发生率亦较低，还可促进患儿行为能力的改善[15]。此外，VPA可减慢LTG的代谢，提高LTG血浆药物浓度，故两者联合使用时，LTG的剂量需要减半[16]。LTG常见的不良反应包括皮疹、头痛、恶心、呕吐等，罕见且严重的不良反应有Stevens-Johnson综合征[17]，在使用LTG时应从小剂量开始缓慢滴定，密切监测血药浓度，使其保持在1～10 mg/L的水平[18]，并告知患者及家属注意有无皮疹出现，若有则须立即停药就诊。

1.3托吡酯 托吡酯是另一种治疗LGS的较为常用的药物，是一种广谱AEDs。托吡酯的作用机制是阻滞电压门控钠离子通道和钙离子通道，抑制兴奋性氨基酸释放，增强GABA的抑制作用[19]。Sachdeo等[20]对96例LGS患者进行双盲随机试验，其中观察组给予托吡酯 6 mg/(kg·d)，平均每月癫痫发作频率较基线发作频率下降了14.8%，而安慰剂组增加了5.1%，观察组发作严重程度有很大改善。在另一项纳入97例LGS患者的研究中，给予患者10 mg/(kg·d)的托吡酯，6个月内15%的患者失张力发作完全控制，55%的患者失张力发作频率下降≥50%，仅有少数患者出现不良反应，如嗜睡(17%)、腹泻(14%)、食欲减退(12%)、呕吐(11%)等[21]。以上研究证实，托吡酯可有效控制LGS的失张力发作，且耐受性良好。托吡酯缓释片被批准用于治疗2岁及以上LGS患者的癫痫发作，相对于普通片剂，托吡酯缓释片有更稳定的血药浓度、更好的耐受性和服药依从性，不良反应也相对较少[22]。

VPA、LTG、托吡酯是治疗LGS的一线药物。相关研究表明，VPA控制全面性癫痫的效果最佳，LTG的疗效优于托吡酯；在不良反应和耐受性方面，LTG优于VPA，VPA优于托吡酯[23]。

1.4左乙拉西坦(levetiracetam，LEV) LEV具有适用范围广、不良反应较少的特点，其是治疗癫痫的一个重要选择。LEV抗癫痫的作用机制目前尚未完全明确，可能与以下几个方面有关：阻断大脑皮质GABA受体下调，增强GABA在中枢神经系统的抑制作用；抑制海马锥体神经元的电压门控钙离子通道；调控神经递质从突触囊泡中释放，抑制神经元异常放电[24]。韩国的一项多中心临床试验研究了LEV[初始剂量为10 mg/(kg·d)，逐渐加量至20～80 mg/(kg·d)的维持剂量]治疗LGS的疗效和安全性，结果显示，LEV对LGS的多种发作类型均有效，55例患者中有32例癫痫发作频率下降>50%，15例观察期间无癫痫发作，报告的不良事件中最常见的是多动症(12.7%)，此外还有疲劳、嗜睡、局部水肿等[25]。钟涛和高李华[26]通过比较LEV或托吡酯单药治疗LGS以及两者联用的疗效，结果显示，LEV联合托吡酯治疗LGS的有效率为90%(18/20)，显著高于LEV(12/20)和托吡酯(10/20)单药治疗的有效率，且两者联用后患者的脑电图放电指数下降，认知功能改善，且不良反应与单药治疗相比未明显增加。

1.5卢非酰胺(rufinamide，RUF) RUF是一种新型AEDs，属于三唑类衍生物，可用于LGS相关癫痫发作的辅助治疗。RUF抗癫痫的作用机制可能与延长电压门控钠离子通道失活，抑制电压门控钠离子通道Nav1.1激活有关[27-28]。Glauser等[29]对4～30岁的LGS患者进行随机双盲、安慰剂对照试验发现，接受RUF治疗的患者失张力发作明显减少(-42.5%)，安慰剂组发作频率增加1.4%，两者比较差异有统计学意义，RUF不典型失神发作频率亦明显降低(-50.6%)。RUF可用于1～4岁LGS患儿的辅助治疗，最大剂量可至1 000 mg/d，较常见的不良反应有嗜睡、疲劳以及皮疹等[30]。也有研究报道部分患者应用RUF后出现头晕、头痛、恶心和呕吐等不良反应[31]。因RUF在控制失张力发作方面效果显著，故有学者认为RUF较其他药物更适合作为治疗LGS的二线药物[32]。

RUF的服用剂量依据年龄、体重以及联用药物的不同而异。对于年龄>4岁且体重<30 kg的儿童，建议初始剂量为200 mg/d，每2日增加200 mg，最大剂量为1 000 mg/d，若同时服用VPA，则最大剂量为600 mg/d；对于体重>30 kg的儿童及成人，应从400 mg/d起始，根据体重，逐渐加量至1 800～3 200 mg/d[33]。

1.7大麻二酚(cannabidiol，CBD) CBD是一种无致幻性的大麻提取物，分别于2017年和2018年被美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准作为2岁及以上LGS患者的辅助治疗药物。CBD的抗癫痫机制包含：①拮抗G蛋白偶联受体55，从而抑制致痫灶内神经元钙离子的释放及神经元兴奋性；②作为香草酸瞬时受体亚型1的激动剂，降低香草酸瞬时受体亚型1通道的敏感性，减少钙离子内流，从而减少神经元的异常活动；③CBD能够阻断核苷转运蛋白1的作用，减少腺苷摄取，抑制神经元兴奋性，发挥抗惊厥作用；④其他机制包括阻断电压门控钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道等[39]。Devinsky等[40]对214例难治性癫痫患者(其中30例为LGS)进行多中心开放性试验，在原有AEDs的基础上添加CBD，初始剂量为2～5 mg/(kg·d)，逐渐加量至最大剂量25 mg/(kg·d)或出现耐药，37%的LGS患者发作频率下降50%以上；治疗期间的不良反应包括嗜睡、食欲下降、腹泻等，但这些不良反应均为轻中度、短暂性，经对症治疗后可迅速恢复。在另一项随机对照试验中，服用CBD的LGS患者每月癫痫发作频率降低了41.2%，而安慰剂组降低了13.7%，44%的患者发作频率较基线水平下降≥50%[41]。CBD是治疗LGS有效且耐受性良好的药物。

1.8类固醇皮质激素 目前关于类固醇皮质激素治疗LGS的临床研究较少，其长期疗效和耐受性尚需进一步研究。类固醇皮质激素可能是通过改变神经元细胞内外电解质比率，纠正细胞内低葡萄糖水平，调节细胞内腺苷和神经甾体的生成，从而发挥抗癫痫作用[42]。Pera等[43]在原治疗的基础上给予11例难治性癫痫性脑病患者(其中5例为LGS)甲泼尼龙治疗，静脉注射15～30 mg/(kg·d)，连续3 d，每月1次，持续4个月，除3例存在结构性病因的患者外，其余8例发作频率均减少50%以上，且在治疗后仍保持较低的发作次数，对治疗有反应的LGS患者，脑电图棘慢复合波平均减少34%，治疗期间仅有1例出现轻微的短暂性高血糖，1例体重稍增加。

2 非药物治疗

2.1KD KD是一种脂肪含量高、碳水化合物含量较低的饮食，是近年来治疗药物难治性癫痫的方法之一。一项针对47例LGS患者的前瞻性研究表明，接受KD治疗3个月后，有22例患者出现脑电图背景改善(背景频率增加)，21例发作间期痫样放电减少，与基线水平相比，52%的患者在接受KD治疗6个月后，癫痫发作频率降低≥50%；研究还发现，治疗3个月后脑电图特征改善者，后期癫痫发作控制效果亦较好，即脑电图背景改善与间期放电减少可作为KD治疗效果的预测指标[44]。还有学者指出，KD不仅可以降低LGS的发作频率，亦可提高患者的认知水平，改善语言和运动功能，KD可有呕吐、腹泻、便秘、无症状性低血糖等不良反应，但一般症状较轻微[45]。国际KD研究组建议，接受KD治疗前需排除代谢紊乱，并评估是否合并其他严重疾病；治疗期间每间隔6个月随访1次，若治疗无效则考虑在3个月后停止KD，若有效则在开始治疗2年后停止[46]。

2.2切除手术 对于明确存在结构性病因的LGS患者，若药物治疗反应不佳，可考虑手术切除致痫灶。术前须行头颅磁共振成像、正电子发射计算机断层显像、视频脑电图监测等相关检查以明确病变部位，以及是否为局灶性癫痫。若为全面性癫痫，只要一侧大脑半球放电占主导地位，且同侧有相应的影像学表现，手术亦可获得较好效果[47]。Kang等[48]对90例接受切除手术的LGS患者进行回顾性研究发现，50%的患者术后无癫痫发作，16.7%有罕见癫痫发作，对已切除的脑组织进行病理分析后发现，皮质发育畸形是最常见的病因，占全部病理类型的40%。长期随访发现，接受切除手术后患者脑电图痫性放电频率降低，社会适应能力和生活质量有不同程度的提高[48]。有研究者发现，切除手术治疗LGS的效果与患者的年龄密切相关，5岁以下患儿预后最佳，年龄越大疗效越差，对于存在手术指征的LGS患者，尽早手术疗效良好，也更有利于患者智力水平及生活质量的提高[49]。

2.3胼胝体切开术(corpus callosotomy，CC) CC即切断连接左右两侧大脑半球白质纤维束的手术方式，以阻断两侧大脑半球间异常电活动的传播，从而控制全身性癫痫发作。较早的研究证实，CC对控制LGS患者的失张力发作、强直阵挛发作及不典型失神有效，其中对失张力发作的疗效较好，发作频率可降低92%，但存在发生失联合综合征、脑水肿、近中半球梗死等并发症的可能性[50]。胼胝体前段切开术较CC较少发生以上并发症，且疗效较多种AEDs联合治疗的疗效更佳，还能够改善患者的生活质量，提高认知水平[51]。有学者采用立体定向激光消融胼胝体术消融胼胝体前2/3部分，该手术方式明显降低了癫痫发作的频率和严重程度，该术式不仅无需开颅，还能够减少不良反应、缩短住院时间[52]。CC是一种姑息性手术，对于失张力等发作频繁且其他治疗方式无效的患儿，可考虑早期行CC治疗，以保护尚在发育中的大脑，提高患儿的认知水平。

2.4迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)

当药物难治性癫痫患者不适合以上两种手术治疗措施时可考虑VNS。研究发现，接受VNS治疗的113例LGS患者中，癫痫发作频率降低50%以上者占55%，患者情绪普遍较术前改善；VNS常见的并发症有手术部位感染、声带麻痹、咳嗽等[53]。VNS对除强直性发作以外的发作类型疗效较佳，发作频率可降低80.8%，对强直阵挛性发作的疗效最差[53]。Katagiri等[54]评估了CC联合VNS治疗LGS的有效性，结果发现，VNS可控制CC后残留的癫痫发作，且与发作类型无关，即使对CC治疗无应答者，亦对VNS有反应。当患者以肌阵挛发作为主时，考虑到疗效和不良反应，首选的手术方式是VNS[3]。

2.5经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) tDCS治疗癫痫是近年来的研究热点之一。tDCS可能是通过改变神经元细胞的膜电位调节皮质兴奋性的，尽管tDCS需要的电流很小，但对于降低负极正下方的神经元超极化阈值仍较大[55]。Auvichayapat等[56]对22例LGS患者进行随机对照试验发现，tDCS治疗组(每日给予2 mA、30 mtDCS刺激，持续5 d)患者自治疗第1日起，癫痫发作频率和痫性放电即显著低于对照组，且在治疗1次后，癫痫放电减少可持续3周，证明tDCS治疗LGS有效。目前关于tDCS治疗LGS的证据较少，尚需更多大样本、多中心随机对照试验进一步探究。

3 小 结

LGS的治疗对于全世界癫痫学家而言都是一个巨大的挑战。由于很难实现完全控制癫痫发作，所以应将治疗的重点放在减少最具致残性的癫痫发作类型上，防止患者因癫痫发作时跌倒而受到二次伤害。大部分患者可能需要综合治疗，在制定治疗方案时需要综合考虑疗效、不良反应、患者对治疗的依从性以及经济水平，在抗癫痫治疗的同时应结合康复治疗，以改善患者的认知水平、语言和运动功能，尽可能多的保留其社会功能，提高患者及家属的生活质量。目前仍需更多大样本、多中心的临床研究以探索和发现治疗LGS更好的方法。