八段锦干预乳腺癌芳香化酶抑制剂所致膝骨关节疼痛的临床研究

刘乐玲， 陆伟豪

（广州中医药大学，广东广州 510405）

乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均呈不断上升的趋势。绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗一线用药为第三代 芳 香 化 酶 抑 制 剂（aromatase inhibitors，AIs）[1]。然而，AIs 在治疗的同时也可能会产生不良反应，其中以AIs 相关骨关节症状（aromatase inhibitorassociated musculoskeletal symptoms，AIMSS）多见，发生率可高达50%，主要表现为关节痛、骨痛、肌痛、扳机指、腕管综合征等肌肉骨骼关节症状[2]。AIMSS 不仅严重影响了患者的生活质量，还可能导致AIs 治疗的中止。由于其发病机制尚不明确，目前还未有常规有效的治疗方案。本研究主要观察AIs 所致膝骨关节疼痛患者在八段锦干预前后的膝关节疼痛、僵硬及关节功能的变化情况，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组收集2018年3月至2019年3 月期间在广州中医药大学第一附属医院乳腺科接受芳香化酶抑制剂治疗所致膝骨关节疼痛的女性乳腺癌患者，共84 例。随机分组:由研究者在计算机上用SAS 9.10 统计软件产生随机数列，将其密封在不透光信封中，信封表面贴上入组顺序号，由专人保管。依据随机结果将84 例患者分为试验组和对照组，每组各42例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①病理明确诊断为Ⅰ～Ⅲ期激素受体阳性乳腺癌；②内分泌治疗使用AIs（来曲唑/阿那曲唑/依西美坦）；③在AIs治疗开始后出现膝关节症状，或原有症状加重并且持续超过1 个月；④疼痛视觉模拟量表（VAS）评分为3～7 分；⑤自愿参加本研究并能积极配合干预治疗的患者。

1.2.2 排除标准 ①临床或辅助检查证实有肿瘤复发、骨转移或合并其他器官转移的患者；②有免疫相关性骨关节病、代谢性骨病、关节外伤史导致膝关节疼痛反复发作的患者；③近3个月正在服用除钙剂以外影响骨代谢的药物如激素、甲状腺激素、双磷酸盐类药物的患者；④骨密度（BMD）T 值[计算公式:被检者BMD - 同种同地区青年人峰值BMD 的平均值/同种同地区青年人峰值BMD的标准差（SD）]＜-2.5 SD。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗 2 组患者均给予AIs、钙剂和维生素D（钙尔奇/迪巧）治疗，治疗期间所有患者均接受相同的健康宣教，包括饮食、活动、避免负重行走和尽量休息等。

1.3.2 试验组 在基础治疗的同时给予八段锦干预治疗。由研究者按照2003 年国家体育总局颁布的“八段锦”为标准，教授患者八段锦功法，具体包括8 节内容:第1 节，两手托天理三焦；第2节，左右开弓似射雕；第3 节，调理脾胃需单举；第4 节，五劳七伤往后瞧；第5 节，摇头摆尾去心火；第6 节，两手攀足固肾腰；第7 节，攒拳怒目增气力；第8 节，背后七颠百病消。每周5 次，每天练习30 min，共进行8周的训练。

1.3.3 对照组 仅给予基础治疗，不给予八段锦干预治疗。

1.4 评价指标

1.4.1 疼痛程度评分 采用VAS 评分，分值分别为0～10分，0分为不痛，10分为最剧烈的疼痛[3]。观察2 组患者治疗前及治疗1 周、2 周、4 周、6周和8周后，以及治疗结束后2周、4周的VAS评分的变化情况。

1.4.2 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分 运用WOMAC 评分[4]对各组患者膝关节功能进行评价，包括膝关节疼痛、僵硬、日常活动及总分，疼痛评分为0～20分、关节僵硬评分为0～8 分、日常活动评分为0～68 分，总分为0～96分，分值越高，表示膝关节功能越差，对日常生活的影响程度越大。观察2 组患者治疗前、治疗后和治疗结束后1 个月WOMAC 评分的变化情况。

1.4.3 健康调查简表（SF-36）评分 SF-36 评分[5]共有8 个方面的问题，其中包括躯体功能（physical functioning，PF）、身体角色（role-physical，RP）、身 体 疼 痛（body pain，BP）、社 会 功 能（social functioning，SF）、总体健康状况（general health，GH）、情 绪 角 色（role-emotional，RE）、活 力（vitality，VT）、心理卫生（mental health，MH），总分为100分，数值越高，表示生活质量越高，反之则生活质量越低。

1.5 统计方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料用均数± 标准差(±s)表示，治疗前后比较采用配对样本t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2 组患者基线资料比较试验组患者的年龄为45～67 岁，平均（54.34 ± 4.72）岁；病程为2～5 个月，平均（3.17 ± 0.22）个月。对照组患者的年龄为48～65 岁，平均（52.88 ± 3.61）岁；病程为2～5 个月，平均（3.24 ± 0.17）个月。2 组患者的年龄、病程、AIs 服用药物和服用时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线资料基本一致，具有可比性。

2. 2 2 组患者治疗前后及治疗结束后的疼痛VAS评分比较表1 结果显示: 治疗前，2 组患者的VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组各时间点的VAS 评分均无明显变化（P＞0.05），而试验组的VAS 评分在治疗2 周后开始逐渐下降，治疗6 周后至治疗结束后2 周的VAS评分相近，均明显低于治疗前水平（P＜0.05）。组间比较，试验组在治疗2 周、4 周、6 周、8 周后及治疗结束后2周的VAS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而治疗1 周后和治疗结束后4 周，2 组患者的VAS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2. 3 2 组患者治疗前后及治疗结束后1 个月的WOMAC 评分比较表2 结果显示:治疗前，2 组患者的关节疼痛、关节僵硬、日常活动等WOMAC各维度评分及其总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组的WOMAC 各维度评分及其总分均无明显变化（P＞0.05），而试验组的关节疼痛、关节僵硬、日常活动等WOMAC各维度评分及其总分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且均明显低于对照组水平（P＜0.05）。治疗结束后1 个月，试验组的WOMAC 各维度评分及其总分均较治疗后升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者治疗前后及治疗结束后的VAS评分比较Table 1 Comparison of VAS scores in the two groups before treatment，and at various time points after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

表1 2组患者治疗前后及治疗结束后的VAS评分比较Table 1 Comparison of VAS scores in the two groups before treatment，and at various time points after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别试验组对照组N/例42 42治疗前5.34±1.27 5.45±1.13治疗后1周5.92±1.92 5.31±1.32 2周4.27±1.34①②5.81±1.28 4周3.42±1.18①②5.56±1.25 6周2.11±0.75①②5.26±1.18 8周2.08±0.67①②5.44±1.50治疗结束后2周2.53±1.14①②5.24±1.57 4周4.85±1.69 5.33±1.71

表2 2组患者治疗前后及治疗结束后的WOMAC评分比较Table 2 Comparison of WOMAC scores in the two groups before and after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

表2 2组患者治疗前后及治疗结束后的WOMAC评分比较Table 2 Comparison of WOMAC scores in the two groups before and after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与治疗后比较；③P＜0.05，与对照组同期比较

组别试验组对照组N/例42 42 42 42 42 42时间治疗前治疗后治疗后1个月治疗前治疗后治疗后1个月WOMAC评分关节疼痛14.85±1.53 7.76±1.25①③13.77±1.83②15.14±1.38 14.81±1.82 15.39±1.78关节僵硬4.54±1.24 3.25±0.62①③4.27±0.95②4.61±1.17 4.78±1.19 4.73±1.55日常活动50.18±4.81 34.64±6.37①③46.68±6.57②49.86±5.26 50.47±5.61 50.61±5.18总分69.57±5.16 45.65±6.37①③64.72±6.49②69.61±5.38 70.06±6.07 70.73±5.46

2. 4 2 组患者治疗前后SF-36 评分比较表3 和表4 结果显示:治疗前，2 组患者SF-36 的各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组的SF-36 各维度评分均无明显变化（P＞0.05），而试验组的SF-36 各维度评分均较治疗前明显提高（P＜0.05），且均明显高于对照组水平，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后SF-36评分比较（1）Table 3 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（1）（±s，s/分）

表3 2组患者治疗前后SF-36评分比较（1）Table 3 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（1）（±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组N/例42 42 42 42时间治疗前治疗后治疗前治疗后躯体功能（PF）46.59±0.83 55.18±0.64①②46.85±0.94 46.72±0.78身体角色（RP）43.65±1.86 50.18±2.42①②44.28±1.53 43.69±1.93身体疼痛（BP）42.43±0.48 53.66±0.63①②42.56±0.55 45.31±0.58社会功能（SF）70.92±0.86 77.58±1.14①②71.26±0.92 71.33±1.37

表4 2组患者治疗前后SF-36评分比较（2）Table 4 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（2）（±s，s/分）

表4 2组患者治疗前后SF-36评分比较（2）Table 4 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（2）（±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组N/例42 42 42 42时间治疗前治疗后治疗前治疗后总体健康状况（GH）51.29±1.26 60.33±1.44①②50.84±1.61 51.35±1.78情绪角色（RE）50.72±2.64 58.60±2.25①②50.68±2.39 51.15±1.73活力（VT）65.46±1.61 73.68±2.18①②66.12±1.54 67.39±1.66心理卫生（MH）67.46±1.25 78.24±1.11①②66.91±1.42 68.89±1.07

3 讨论

乳腺癌是我国女性常见恶性肿瘤之首，中位发病年龄为45～55 岁，激素受体阳性患者高达78.3%[6]。内分泌治疗对该类患者有确切的疗效，AIs 可以通过抑制体内芳香化酶的活性和阻断雌激素的合成，从而达到抑制肿瘤细胞生长、治疗乳腺癌的目的，其疗效和耐受性得到广泛认可。在美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，AIs是绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者内分泌治疗的一线药物；而欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的晚期乳腺癌国际共识（advanced breast cancer，ABC）指南中，推荐绝经前激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗方案可选择卵巢抑制剂加上AIs。

随着AIs 的推广和应用，AIs 相关骨关节症状（AIMSS）备受关注。高达20%患者因为无法耐受严重的AIMSS 而终止治疗，增加了乳腺癌复发的风险[7]。目前认为，雌激素合成的阻断与AIMSS 的发病有关。有研究表明，雌激素可以降低疼痛的敏感性[8-9]，抑制软骨的退化和发挥抗炎作用[10]，以及抑制Th1 为主的促炎症反应和促进Th2 为主的抗炎路径[11]。西医对于AIMSS 的治疗方法主要有3种:药物治疗（镇痛药、维生素D 和唑来膦酸等）、运动疗法和更换内分泌药物。镇痛药不仅会带来胃肠道、心血管等的不良反应，而且长期使用可能出现耐受情况；维生素D 虽已被作为常规辅助治疗，但其与AIMSS 的相关性仍存在争议。有学者研究[12]发现，BMD 减低只是AIMSS 发生的诱因之一，使用唑来膦酸对于疼痛的缓解效果甚微，且容易出现低热、骨关节烧灼感等副反应，故不作为常规治疗应用于本研究中。运动疗法以力量训练、太极、瑜伽为主，以增强肌肉力量和改善患者体质、精神状态等为目的，其对于关节疼痛缓解并不显著。更换内分泌药物并不能根除AIMSS，而使用他莫昔芬则有可能出现子宫内膜癌、深静脉血栓等不良事件。

AIMSS中的膝骨关节疼痛可归为中医学的“骨痹”，《黄帝内经》曰:“骨重不能可举，骨髓酸痛...名曰骨痹...”。其病位在骨，与肝脾肾相关，多见本虚标实，以肝肾亏虚为主。《杂病源流犀烛》曰:“筋也者，所以束节络骨，绊肉绷皮，为一身之关纽，利全体之运动者也”。对于膝骨关节疼痛，既要补益肝肾，还要筋骨并治。八段锦具有“柔和流畅、动静结合、松弛有度、刚柔并济”的特点，可以疏通经络血气的运行，调和脏腑阴阳，具有稳固先天之本、培养后天脾胃和安神益智的效果，是经过多方研究和实践证实的能够防治疾病的健身功法。杨莹骊等[13]研究显示，八段锦可以对呼吸系统、循环系统、内分泌系统、精神系统、运动系统以及血液系统产生积极的影响，具有调节植物神经功能，增强脂肪代谢，抑制炎症因子分泌，调节激素水平等作用，并已被广泛用于骨伤科常见病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、脑卒中、亚健康等的康复训练及辅助治疗。吕峰等[14]研究发现，八段锦能够提高乳腺癌患者术后生活质量。林梅琴[15]针对八段锦等运动方式对膝骨性关节炎患者血清免疫相关指标作了研究后发现，八段锦能通过提高Tim-3、PD-1 水平、下调IFN-7 水平，从而达到改善患者临床症状的目的，且八段锦对于疼痛的缓解作用明显优于太极拳等运动锻炼。蔡颖娴等[16]对绝经后骨量减少的患者予以钙尔奇D 联合八段锦锻炼治疗，结果提示两者联合能够有效增加患者的BMD。此外，多个研究表明，膝骨关节的经筋力学失稳及关节失稳是其发病的生物力学基础。八段锦能够帮助膝骨关节疼痛患者尤其是中老年患者维持膝关节稳定，适当增加八段锦站桩时间可以增强患者膝关节周围尤其是股四头肌的力量和协调性，提高膝关节的稳定性，对中老年膝骨关节炎患者的关节疼痛有明显的缓解作用，对患者的关节活动功能有明显的改善作用[17-18]。

本研究旨在观察八段锦是否能够有效缓解乳腺癌患者使用AIs 后出现的膝骨关节疼痛，改善膝关节功能，提高患者生活质量。通过对患者治疗前后的VAS评分、WOMAC评分的比较发现，八段锦训练能够有效缓解乳腺癌患者使用AIs 后出现的膝骨关节疼痛，减轻关节僵硬，促进日常活动的恢复。其中试验组患者治疗1周后疼痛VAS评分较前稍增高，而治疗2 周后开始起效，治疗6 周后VAS 评分降至最低，治疗后8 周及治疗结束后2 周的VAS 评分无明显差异，治疗结束后4 周VAS 评分又开始升高。结果表明，八段锦练习在第1周对缓解AIs 相关膝骨关节疼痛无明显疗效甚至有加重的可能，但仍在可以耐受的范围内，考虑为八段锦练习初期肌肉代偿导致的肌肉酸痛而加重膝关节疼痛。后续练习时肌肉力量较前改善，可耐受每日半小时的运动强度，所以练习2 周后开始起效，练习6周后达到稳定疗效，而停止练习后疗效可维持2 周左右。此外，试验组的SF-36 评分均有不同程度升高，说明经过八段锦训练后，患者的生活质量得到提高，其疗效明显优于对照组。其中，PF、BP、GH、VT、MH 等维度的升高较为明显，表明八段锦训练能够有效缓解AIMSS 患者膝骨关节疼痛，改善患者的体质和精神状态，从而提高患者的生活质量。

综上所述，对于AIs 相关膝骨关节疼痛患者来说，坚持八段锦练习2周以上可有效缓解疼痛，改善生活质量，停止练习后有一定的远期疗效。由于本研究中未观察体质量、年龄等因素对八段锦锻炼效果可能存在的影响，且主要针对中度疼痛的患者，因此，对于重度疼痛患者能否获得满意疗效，仍需要进一步探讨。