脑淀粉样血管病相关炎症的临床研究进展

杨静 李小凤

[摘要]脑淀粉样血管病相关炎症是脑淀粉样血管病的一种不常见的亚型，临床常表现为认知功能减退、精神行为异常、局灶性神经功能缺损、癫痫等症状。该病在临床上常根据临床表现、脑脊液、基因及影像学检查诊断，确诊需活检。脑淀粉样血管病相关炎症包括血管周围炎症和Aβ相关血管炎两种病理类型，激素及免疫抑制剂治疗后常可改善。本文查阅最新文献资料，针对其病因及发病机制、临床表现、辅助检查、诊断及鉴别诊断、治疗及预后进行总结分析，为该病的临床诊疗提供参考。

[关键词]脑淀粉样血管病;脑淀粉样血管病相关炎症;β淀粉样蛋白;血管周围炎症;Aβ相关性血管炎

[Abstract] Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation is an uncommon subtype of cerebral amyloid angiopathy， manifested as cognitive impairment， mental and behavioral abnormalities， focal neurological deficits， and epilepsy. Clinical diagnosis is often based on clinical manifestations， cerebrospinal fluid， gene and imaging examinations. Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation mainly includes two pathological types： inflammatory cerebral amyloid angiopathy and Aβ-related angiitis， which can often be improved after treatment with hormones and immunosuppressants. This article consults the latest literature data， summarizes and analyzes its etiology， pathogenesis， clinical manifestations， auxiliary examinations， diagnosis and differential diagnosis， treatment and prognosis， so as to provide references for clinical diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Cerebral amyloid angiopathy; Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation; β-amyloid protein; Inflammatory cerebral amyloid angiopathy; Aβ-related angiitis

腦淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一种常见的脑小血管疾病，由β淀粉样蛋白（Aβ）沉积于脑膜和皮质中小动脉及毛细血管引起，典型临床表现是老年患者自发性的脑出血。有时CAA可表现出急性或亚急性认知功能减退、局灶性神经功能缺损、癫痫等症状。这些临床表现常见于CAA相关炎症（CAA-related inflammation，CAA-I），是CAA的一种不常见的亚型[1]，主要包括两种病理类型：血管周围炎症（inflammatory CAA，ICAA）和Aβ相关性血管炎（Aβ-related angiitis，ABRA）[2-4]。随着Eng等[5]首次提出CAA-I后，人们对这种免疫介导疾病的认识不断深入，越来越多的病例被发现报道。目前人们对CAA-I的认识仍不够到位，诊断过程具有一定的挑战性，因此常造成漏诊和误诊。但CAA-I是一种潜在的可治愈疾病，故需充分认识，以免误诊及漏诊。本文将总结最新文献资料，针对其病因及发病机制、临床表现、辅助检查、诊断及鉴别诊断、治疗及预后进行总结，为该病的临床诊疗提供参考。

1病因及发病机制

ApoE基因位于19号染色体上，参与脂质代谢和运输，是CAA的危险因素，可促使Aβ沉积于颅内血管壁，使血管壁变薄，增加颅内出血的风险[6]。CAA-I被认为是由针对血管壁中的Aβ沉积物的炎症和免疫反应引起的。一项在2003年进行的临床试验支持了该假设[7]，这项试验中患者接受Aβ42抗体作为阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的潜在疗法，298例患者中有18例（6%）出现亚急性脑膜脑炎，表现为急性或亚急性神经功能下降，与CAA-I的临床特征相似。其中2例患者进行了尸检，结果显示为ABRA[7-8]。其特殊影像学表现被称为淀粉样蛋白相关影像异常，主要有两个特点：①MRI提示为血管源性水肿;②磁敏感加权成像（SWI）序列见颅内多发微出血灶[9]。Aβ抗体在致病过程中起到重要作用，表明该病为对Aβ沉积物的炎症和免疫反应，同时提示抗体检测可能成为非侵入性监测CAA-I的潜在手段。

CAA-I主要包括两种病理类型[2]：ICAA和ABRA。ICAA是脑血管周围炎性细胞浸润，包括淋巴细胞、巨噬细胞、多核巨细胞等炎症细胞，没有明显的血管破坏;ABRA是真性血管炎症，具有透壁性，通常为肉芽肿性炎症伴有血管壁损伤。

2临床表现

CAA-I患者发病年龄约为67岁，多呈急性或亚急性起病，男性及女性之间无明显差异。认知功能减退是最常见的临床表现，精神行为改变、头痛、癫痫、局灶神经功能缺损均为较常见的临床表现，其中局灶性神经功能缺损可表现为偏瘫、失语、视野缺损等[10-12]。对于ABRA和ICAA两种病理类型而言，患者的起病年龄、性别没有明显区别，常见症状如头痛、行为改变、认知减退也没有明显区别，但是癫痫似乎更常见于ICAA患者[ICAA（64.1%）vs. ABRA（35.0%）][4]。

3辅助检查

3.1脑脊液检查

Chu等[4]对确诊CAA-I患者的脑脊液进行分析，显示75.6%患者出现蛋白增高，31.7%出现白细胞增高，17%出现淋巴细胞增高。在CAA-I急性期患者脑脊液中Aβ40和Aβ42水平显著降低，Aβ抗体增加，某些患者出现tau值增高，但其增高水平较AD患者低。在CAA-I缓解期，所有生物标志物均较急性期有所恢复。其中，Aβ降低和Aβ抗体具有一定的特异性[13]。

3.2影像学检查

部分患者头部CT可见广泛皮层下低密度软化灶及局部高密度出血灶[14]。脑MRI检查可作为重要的诊断依据，表现为脑白质病变、出血、软脑膜强化等。其中T2及Flair常提示皮质下或深部脑组织单发或多发白质高信号病灶，呈非对称性分布，为血管源性脑水肿;SWI可见皮质及皮质下多发微出血灶[15];MRI增强有时可见软脑膜强化[2]。Ronsin等[16]对4例CAA-I患者进行MRS检查，结果显示代谢率正常且没有病理峰值;对3例患者进行PWI检查，发现脑血流明显减慢，未发现新血管生成。Corovic等[17]发现，CAA-I病变常位于多个大脑区域，其中颞叶占37.67%（55/146），顶叶占36.99%（54/146），额叶占34.25%（50/146），枕叶占32.88%（48/146）;约39.73%（58/146）患者存在双侧病灶。Florbetapir-PET也可作为辅助检查手段，其显像结果和监测到的Aβ水平有密切相关性[18]。

3.3基因检测

ApoE4是CAA的危险因素，可促使Aβ沉积于颅内血管壁，增加颅内出血的风险[6]。71%～77%的CAA-I患者携带ApoE4/E4基因，而CAA患者携带率仅为4%～5%[19]。少部分CAA-I患者可携带ApoE2、ApoE3基因[4]。提示ApoE4/E4可能是CAA-I的危险因素。

3.4脑电图

脑电图检查结果可表现正常，也可表现为脑电活动减慢，对于有癫痫表现的患者，脑电图检查部分可见痫样放电[11]。

3.5其他

对于有视物模糊等眼科症状的患者，可进行视网膜眼底成像检查，Dumitrascu等[20]报道了全身免疫抑制治疗后患者眼底情况得到改善，与临床和神经放射学改善相平行。这一发现提示视网膜眼底成像在CAA-I诊断中的潜在用途。但以上非侵入性检测结果仅能作为重要参考标准，只有腦组织病理学检查才能确诊[10-11]。

4诊断及鉴别诊断

Chung等[11]在2011年提出CAA-I的诊断标准，2016年Auriel等[10]在Chung等[11]研究的基础上进一步完善了CAA-I的诊断标准，具体如下。①年龄≥40岁。②存在≥1项以下临床表现：头痛、意识水平下降、行为改变、局灶性神经体征、癫痫，这些临床表现并非直接由急性颅内出血引起。③MRI提示单发或多发白质高信号病灶（皮质、皮质下或深部），非对称性并延伸至皮质下白质;非对称病灶并非既往颅内出血所致。④存在≥1项以下皮质、皮质下出血性病灶：脑大出血、脑微出血、皮层表面铁沉积。⑤排除肿瘤、感染及其他病因。该诊断标准的敏感性及特异性为82%和97%，但当MRI提示白质高信号病灶延伸至皮质下白质，非对称病灶并非既往颅内出血所致时，此时诊断标准的敏感性及特异性为82%和68%。在CAA-I的诊断过程中，临床表现及影像学检查起到了至关重要的作用，但组织病理学检查仍为确诊的金标准。尽管活检能明确诊断，但它是有创操作，目前建议符合临床及影像特点的患者先进行3周的免疫调节治疗，如无改善则进行活检[10]。

在诊断CAA-I时需进行鉴别诊断。主要鉴别诊断包括：①中枢神经系统炎性疾病，如进行性多灶性白质脑病、神经结节病等;②中枢神经系统恶性肿瘤，如原发性中枢神经系统淋巴瘤和低级别胶质瘤;③还必须考虑可逆性后部脑病综合征和高血压性脑出血[11，16]。

5治疗及预后

在临床或活检证实的CAA-I病例中，70%～80%的患者对治疗有部分反应，主要治疗药物为皮质类固醇，添加或不添加免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤[21]。早期诊断及治疗可明显改善预后。Martucci等[15]通过对60例CAA-I患者进行随访，发现有2例患者在首次发作后的2年及7年复发，可见该病的复发率较低。复发时的常见表现包括认知功能减退和脑病样症状，但病变位置常发生于其他脑叶，具有迁移性[22]。因此在疑似复发的情况下，应及时对患者进行临床和影像学随访，以便及早诊断治疗。对于减药或停药后病情恶化或复发的患者，需要恢复糖皮质激素、免疫抑制剂或加用免疫抑制剂治疗。据Cenina等[23]的个案报道，对于使用糖皮质激素后症状无明显改善的患者，静脉注射免疫球蛋白后症状改善，提示免疫球蛋白可能是CAA-I的一种治疗方式。对于持续治疗而无明显改善的患者，则要考虑误诊可能，需进行病理学检查。同时血压控制不足与脑出血有关，表明在这些患者中更严格的血压控制是有价值的[24]。有些未经治疗的患者能够恢复正常的功能，提示该病有自限性[14，25]。

6小结

CAA-I是CAA的一种不常见的亚型，临床常表现为认知功能减退、精神行为异常、局灶性的神经功能缺损、癫痫等症状。主要包括ICAA和ABRA两种病理类型。可通过脑脊液、影像学、基因等相关辅助检查协助诊断，但是组织病理学检查仍为诊断的金标准。在临床上，主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗。虽然目前CAA-I的病例报道逐渐增多，但其仍为少见疾病，且该病是潜在的可治疗疾病，临床医师应加强对该病的认识，以免延误诊断。

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