加味独活寄生汤联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎的效果

肖强 郭子龙 许宁宁

[摘要] 目的 探讨加味独活寄生汤联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎（KOA）的效果。 方法 选择2016年10月～2019年8月河北省张家口市第一医院收治的KOA患者109例，按照随机数字表法分为对照组（n = 54）和研究组（n = 55）。对照组给予塞来昔布胶囊治疗，研究组给予加味独活寄生汤治疗。治疗30 d后，比較两组临床疗效、疼痛状况、膝关节功能、相关细胞因子水平，记录两组治疗期间不良反应发生情况。 结果 研究组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗30 d后视觉模拟评分（VAS）低于治疗前，而膝关节功能评分高于治疗前（P < 0.05），且研究组治疗30 d后VAS评分低于对照组，膝关节功能评分高于对照组（P < 0.05）。两组治疗30 d后白介素（IL）-1β、IL-6、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、超氧化物歧化酶（SOD）水平均低于治疗前（P < 0.05），且研究组治疗30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于对照组（P < 0.05）。两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 加味独活寄生汤治疗KOA效果确切，可有效改善患者临床症状及膝关节功能，其主要作用机制可能是通过改善相关细胞因子。

[关键词] 加味独活寄生汤;膝骨性关节炎;疗效;分子机制

[中图分类号] R274          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（b）-0149-04

Effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction combined with Celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis

XIAO Qiang1   GUO Zilong1   XU Ningning2

1.Department of Orthopaedics， the First Hospital of Zhangjiakou City， Hebei Province， Zhangjiakou   075041， China; 2.Department of Pharmacy， the First Hospital of Zhangjiakou City， Hebei Province， Zhangjiakou   075041， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction combined with Celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods One hundred and nine patients with KOA admitted to the First Hospital of Zhangjiakou City from October 2016 to August 2019 were selected， they were divided into control group （n = 54） and study group （n = 55） according to random number table method. Control group was treated with Celecoxib Capsules and study group was treated with Modified Duhuo Jisheng Decoction. After 30 days of treatment， clinical efficacy， pain status， knee joint function and related cytokines of two groups were compared. The occurrence of adverse reactions during treatment of two groups was recorded. Results Total clinical effective rate of study group was higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 days of treatment， VAS score of two groups was lower than that before treatment， while the knee joint function score was higher than that before treatment （P < 0.05）. After 30 days of treatment， VAS score of study group was lower than that of control group and the knee joint function score was higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 days of treatment， the levels of IL-1β， IL-6， MMP-3 and SOD in two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）. After 30 days of treatment， the levels of IL-1β， IL-6， MMP-3 and SOD in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion The effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction in the treatment of KOA is definite， which can effectively improve clinical symptoms and knee joint function of patients. The main mechanism may be caused by improving related cytokines.

[Key words] Modified Duhuo Jisheng Decoction; Knee osteoarthritis; Therapeutic effect; Molecular mechanism

膝骨性关节炎（KOA）是以关节软骨退行性病变为主要特征，同时还可累及滑囊、骨质及关节囊等部位[1]。随着全球老龄化人口加剧，KOA的发病率呈逐年上升的趋势。KOA病因复杂多样，由多种因素共同作用所致，目前临床上针对KOA的治疗思路为减轻患者疼痛、改善患者膝关节功能及矫正关节畸形等。塞来昔布为选择性环氧化酶-2抑制剂，可阻止炎性前列腺素类物质产生，发挥抗炎镇痛效果，但长期治疗临床效果并不十分满意。中医认为KOA属“骨痹”范畴，病机为肝肾虚亏、湿邪风寒入侵、气血不畅，故治疗应以益气养血、活血止痛为宜[2-3]。加味独活寄生汤是由多味中药煎制而成的汤剂，具有止痛活血、祛风除湿之效[4]。本研究探讨了加味独活寄生汤联合塞来昔布治疗KOA的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月～2019年8月河北省张家口市第一医院（以下简称“我院”）收治的KOA患者109例，本研究經我院医学伦理委员会批准进行。纳入标准：①符合中西医相关的诊断标准;②签署知情同意书，按照医嘱进行服药。排除标准：①合并心肝肾等脏器功能障碍;②近6个月行膝关节手术;③关节腔内积液、关节呈骨性强直;④膝关节肿瘤、结核及继发性KOA;⑤妊娠及哺乳期妇女;⑥无法成功穿刺抽出膝关节液至少0.5 mL;⑦近1个月内服用过激素、非甾体类抗炎药;⑧入院前3个月内使用过其他治疗。按照随机数字表法将患者分为对照组（n = 54）和研究组（n = 55），两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

表1   两组患者一般资料比较（x±s）

1.2 诊断标准

符合2013年美国骨科医师协会制订的《膝关节骨关节炎循证医学指南》中有关KOA的西医诊断标准[5]：①近1个月内多次出现膝关节疼痛;②X线片显示骨赘形成;③膝关节活动可感觉骨摩擦声;④晨僵时间≤0.5 h;⑤滑液检查符合骨关节炎。符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中有关KOA的中医诊断标准：①关节疼痛、腰膝酸软无力、活动受限;②舌质暗红有瘀点，少苔或白腻苔或薄白苔，脉沉，脉涩。

1.3 治疗方法

所有患者入院后行相关检查，均确诊为KOA，给予健康教育、自我管理以及相关运动疗法等基础干预，对照组在此基础上给予塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生产批号：20151024，规格：0.1 g）治疗，口服，1次/d，共30 d。研究组在对照组的基础上联合加味独活寄生汤治疗，药物组成：独活、杜仲、熟地、当归、怀牛膝、茯苓各15 g，桑寄生、党参各20 g，秦艽、防风、川芎各10 g，细辛、肉桂、甘草各6 g。根据患者的表征，夹寒者加附子、干姜，夹湿者加防己、苍术，病久关节变形者加伸筋草、威灵仙，关节肿胀者加益母草、泽兰。由我院中药房提供，水煎服，1次/袋（150 mL），2次/d，早晚饭后0.5 h服用，共治疗30 d。

1.4 观察指标

于治疗30 d后由经过培训的专业人员统计两组患者的临床总有效率。比较两组患者治疗前、治疗30 d后疼痛状况、膝关节功能及膝关节损伤功能，其中疼痛状况采用视觉模拟评分（VAS）[7]评定，患者根据自己主观感受评定疼痛程度，总分为0～10分，分数越高，则疼痛感越强烈。采用Lysholm膝关节功能评分[8]评价膝关节功能，该量表包括支撑、跛行、稳定性、绞索、疼痛、上下楼梯、蹲起，每项0～3分，总分0～21分，分数越高，膝关节功能越好。于治疗前、治疗30 d后抽取患者无血关节液至少0.5 mL，以2900 r/min离心12 min，离心半径为8 cm，净化含血清部分，于-70℃低温冰箱中留取待测。采用酶联免疫吸附法测定检测白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平，试剂盒（生产批号：20151215）购自上海信裕生物技术有限公司，采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（SOD）水平，试剂盒（生产批号：20160309）购自上海抚生实业有限公司，严格遵守试剂盒说明书进行操作。注意治疗过程中可能出现的不良反应情况。

1.5 疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[6]制订疗效判定标准，具体为：临床症状消失，中医证候积分降低率≥95%，关节可正常活动为临床控制;临床症状基本消失，70%≤中医证候积分降低率<95%，关节活动不受限为显效;临床症状有所改善，30%≤中医证候积分降低率<70%，关节活动轻微受限为有效;临床症状、关节活动未见明显改善甚至加重，中医证候积分降低率<30%为无效。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。中医证候积分标准[9]：证候包括湿阻经络、瘀血滞留、湿热壅盛、慢性劳损、筋脉失养，按照严重程度分为无、轻、中、重4个等级，分数依次为0～4分，总分为各项之和。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床总有效率比较

研究组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2   两组患者临床总有效率比较（例）

2.2 两组患者治疗前后疼痛状况及膝关节功能评分比较

两组治疗前VAS评分、膝关节功能评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗30 d后VAS评分低于治疗前，而膝关节功能评分高于治疗前（P < 0.05），且研究组治疗30 d后VAS评分低于对照组、膝关节功能评分高于对照组（P < 0.05）。见表3。

表3   两组患者治疗前后疼痛状况及膝关节功能评分比较（分，x±s）

注：与同组治疗前比较，#P < 0.05;与对照组治疗30 d后比较，*P < 0.05。VAS：视觉模拟评分

2.3 两组患者治疗前后相关细胞因子水平比较

两组治疗前IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于治疗前（P < 0.05），且研究组治疗30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于对照组（P < 0.05）。见表4。

表4   两组患者治疗前后相关细胞因子水平比较（x±s）

注：与同组治疗前比较，#P < 0.05;与对照组治疗30 d后比较，*P < 0.05。IL-1β：白介素-1β;IL-6：白介素-6;MMP-3：基質金属蛋白酶-3;SOD：超氧化物歧化酶

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组出现2例皮疹、2例恶心反酸、1例胃胀，不良反应发生率为9.80%（5/54），研究组出现1例皮疹、3例恶心反酸、2例胃胀，不良反应发生率为10.91%（6/55），两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2 = 0.082，P = 0.775）。

3 讨论

KOA是临床的常见病和多发病，其病理表现为关节软骨受损引起的软骨局灶性变化及骨质增生，进而引发肌肉萎缩甚至肌无力，给患者生活质量带来严重影响[10]。中医认为，KOA多因肝肾亏虚、筋骨俱损，加之风寒入侵等因素所致，引发痹症，《素问·宣明五气篇》曰：“五劳所伤，久行伤筋，久立伤骨，长期劳损致淤血阻滞不通，不通则痛，形成本病”。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气汇聚，合而为痹也”。《医宗必读》腰痛论曰：“有淤血、有湿寒、有痰积，皆标也，痰瘀互结为本病之标，风寒湿淤血客于局部，致使局部气滞血瘀，脉络瘀阻。”故而本病的病机为本虚标实，气血不足、肝肾亏虚为本，风寒湿邪为标，治疗应以益气养血、活血止痛为宜[11-12]。独活寄生汤最早出自唐代医家孙思邈所著的《备急千金要方》，方中独活为君药，肉桂、秦艽、防风及细辛为臣药，桑寄生、杜仲、怀牛膝、茯苓、川芎、党参、当归、熟地为佐药，甘草为使药，调和诸药，同时对症进行加味治疗，发挥益气养血、活血止痛的功效[13-14]。

本研究结果显示，研究组临床总有效率明显高于对照组，研究组治疗30 d后VAS评分、膝关节功能评分改善情况明显优于对照组，可见加味独活寄生汤联合塞来昔布治疗KOA临床效果显著，可改善患者临床症状及膝关节功能。分析其原因，加味独活寄生汤方中独活、细辛具有扶风、补肾之功效，桑寄生、防风可祛湿益肾，党参、甘草、当归可补气扶脾，熟地、杜仲、怀牛膝可壮骨强筋、补肝益肾，川芎、秦艽可养血荣筋、通利止痛，茯苓可健脾渗湿，肉桂可散寒止痛、活血通经，同时对症进行加味治疗。诸药合用，共奏祛风湿、补肝肾、活血气及止痛之效[15-16]。炎性反应是KOA的主要发病机制之一，IL-1β、IL-6水平升高与关节软骨损伤密切相关。MMP-3作为关节软骨基质降解的重要酶，可加速关节软骨的破坏速度。IL-1β、IL-6可与软骨细胞膜上分布的受体结合，进而干扰软骨细胞的正常代谢活动，同时还可刺激软骨细胞和滑膜产生MMP-3，影响软骨细胞合成基质。SOD是体内防御自由基清除的酶，可反映出药物拮抗氧化应激损伤的作用，水平越高，其损伤程度越强[17]。既往相关研究显示[18-19]，独活寄生汤可通过下丘脑-垂体-性腺系统以及神经-内分泌-免疫系统的双向调节发挥作用，即通过调节组织内相关细胞因子的表达，从而抑制KOA的疾病进展。同时，现代药理研究证实[20-21]，独活寄生汤中含有的活血益气成分，可发挥扩张毛细血管、消炎止痛、改善局部微循环及免疫功能等作用。本研究结果显示，研究组治疗后IL-1β、IL-6、MMP-3和SOD水平均低于对照组，由本研究结果推测，加味独活寄生汤治疗KOA可能通过影响下丘脑-垂体-性腺系统以及神经-内分泌-免疫系统、减轻氧化应激损伤和抑制炎性反应，减缓关节软骨的破坏速度。而有关其减轻氧化应激损伤和抑制炎性反应的具体机制目前尚不十分清楚，有待进一步实验验证。另外本研究显示，两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义。可见加味独活寄生汤治疗KOA的不良反应较少，安全性较好。

综上所述，加味独活寄生汤联合塞来昔布治疗KOA效果确切，可有效改善患者临床症状和膝关节功能，推测其作用机制可能与改善相关细胞因子水平有关。

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（收稿日期：2020-01-10  本文编辑：李亚聪）