早期使用替罗非班桥接拜阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗急性脑梗死的疗效及安全性评价

王庆月

（阳谷县人民医院，山东 聊城 252300）

脑血管疾病是导致人类死亡的第三大原因，急性脑梗死为临床常见脑血管疾病，病死率极高[1]，超早期静脉溶栓治疗的有效性和安全性也被证实[2]，但统计显示，很多急性脑梗死患者因治疗时间窗超过而无法进行静脉溶栓治疗，只能进行抗血小板聚集治疗[3]。氯吡格雷和阿司匹林是临床常用的抗血小板聚集药物，常用于急性脑梗死治疗中，但部分患者对两种药物存在抵抗，所以还是有1/5患者可能出现早期神经功能恶化[4]。替罗非班是一种新型的血小板特定受体对抗剂，它可以阻断血小板的集合和血小板的吸附，缓解正处于梗死相对应的血管的缩紧状态和血管内的炎性反应，可以在很大的程度上恢复梗死的血管血液重新流动[5]。目前临床治疗急性冠状动脉综合征中广泛使用替罗非班，近些年也逐渐用于急性、进展性脑梗死治疗，但有学者研究显示，使用替罗非班后，不仅没有促进患者预后改善，还增加了颅内出血风险[6]，而也有研究显示，使用替罗非班后，改善了预后，没有明显增加脑出血风险[7]，所以临床对其治疗的安全性和有效性还存在争议。本研究就探讨替罗非班桥接双联抗血小板治疗急性脑梗死的效果。

表1 治疗前后两组患者NIHSS评分对比（）

表1 治疗前后两组患者NIHSS评分对比（）

表2 治疗前后两组患者ADL评分对比（）

表2 治疗前后两组患者ADL评分对比（）

表3 两组患者预后情况对比[n（%）]

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取我院（2017年1月至2019年1月）收治的110例急性脑梗死患者，根据不同治疗分为两组，对照组（n=55）接受氯吡格雷和拜阿司匹林治疗，其中男30例，女25例；年龄58～82岁，平均（65.54±6.57）岁；27例吸烟，29例高脂血症，23例冠心病，29例糖尿病，34例高血压；观察组（n=55）接受替罗非班桥接双联抗血小板治疗，其中男29例，女26例；年龄58～85岁，平均（65.55±6.54）岁；27例吸烟，28例高脂血症，24例冠心病，30例糖尿病，35例高血压；两组患者一般资料对比无差异（P＞0.05）。纳入标准：①经MRI或CT确诊梗死部位；②患者及家属均知情研究；③病程＜24 h；④住院时间＞14 d；排除标准：①月经期、哺乳期、妊娠妇女；②合并其他严重系统性疾病者；③近1个月内进行手术或有外伤者；④入院前服用了血酶抑制剂、华法林等抗凝药物者；⑤对本研究使用药物过敏者。

1.2 方法：两组患者入院后均接受抗氧自由基、调脂稳定斑块等一般治疗，对照组再口服；氯吡格雷（赛诺菲制药有限公司，国药准字：J20130083，规格：75 mg×7片），1片/次，1次/天；口服拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，注册证号：H20120237，规格：100 mg×30片），1片/次，1次/天。观察组再一般治疗的基础上，持续静脉泵入5 mg替罗非班（远大医药有限公司，国药准字：H20041165，规格：50 mL∶125 mg），以0.1 µg/（kg·min）持续静脉泵入48 h后再口服氯吡格雷、拜阿司匹林，替罗非班与氯吡格雷和拜阿司匹林重叠治疗8 h。

1.3 观察指标：对比两组患者治疗前后神经功能缺损程度和生活能力以及预后情况（脑出血、全身性出血、3个月内死亡）。①神经功能：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评价，包括对局部瘫痪、上下肢活动能力、语言交流能力、水平凝视能力、意识状态的评价，分值范围0～45分；正常：0分；轻度：1～15分；中度：16～30分，重度：31～45分[8]。②生活能力：采用改良Barthel量表（ADL）评价，包括10项内容，分值0～100分，≤40分：重度功能损害；41～60分：中度功能损害；＞61分：轻度功能损害；100分：正常，得分越高表示患者日常生活活动能力越好[9]。

1.4 统计学处理：选用CS14.0统计学软件，计数、计量资料以n（%）、（均数加减标准差）表示，χ2、t检验，设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者神经功能缺损程度对比：观察组治疗前NIHSS评分（13.16±2.11），对照组治疗前（13.15±2.10），治疗前两组患者NIHSS评分对比无差异（t=0.0249，P＞0.05）；治疗后3 d、15 d观察组NIHSS评分分别为（10.21±2.30）、（7.21±2.40），对照组评分分别为（11.25±2.41）、（9.25±2.34），两组患者NIHSS评分均明显下降，观察组改善更为明显（t=2.3152、4.5135，P＜0.05）。见表1。

2.2 治疗前后两组患者生活能力对比：观察组治疗前ADL评分（34.51±9.54），对照组为（34.50±9.55），治疗前两组患者ADL评分对比无差异（t=0.0055，P＞0.05）；治疗后3 d、15 d，观察组ADL评分分别为（45.71±9.65）、（56.57±9.45），对照组分别为（40.57±9.25）、（47.58±9.70），治疗后两组患者ADL评分均明显提升，观察组改善更为明显（t=2.8517、4.9232，P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者预后情况对比：观察组脑出血、全身性出血、3个月内病死率分别为1例（1.82%）、4例（7.27%）、1例（1.82%），对照组分别为1例（1.82%）、3例（5.45%）、1例（1.82%），两组患者预后情况对比无差异（P＞0.05）。见表3。

3 讨 论

血小板活化在脑梗死发生中扮演重要的角色，动脉硬化后，脑梗死急性期大量血小板活化可改变血其超微结构，增强血小板的聚集性和黏附性，促进血栓形成，所以其可能是发生脑血栓的主要原因。静脉溶栓通过将溶栓药物注射到静脉，溶解血管内血栓，达到血管再通效果，其治疗效果已被临床证实，但该治疗方式对时间窗有严格的限制，为发病后5 h内，超过该时间则需要进行抗血小板聚集治疗，而大多患者因各种原因导致失去了溶栓治疗机会，因此主要采用氯吡格雷、阿司匹林进行抗血小板聚集治疗[10]。单独使用氯吡格雷、阿司匹林仅作用于血小板聚集的某个环节，因此部分患者治疗效果不明显，且还有部分患者对该药物存在抵抗。

研究显示，联合使用两种药物治疗脑梗死效果更佳，但有25%患者对两种药物存在抵抗，25%和40%患者对阿司匹林与氯吡格雷存在抵抗，所以部分患者联合使用两种药物仍然效果较差[12]。研究显示，阿司匹林虽然不用在体内转换，但还是可能出现抵抗情况，分析可能与血小板糖蛋白GPⅢa基因变异和P2Y1、COX-2的相互作用、血小板环加氧酶的更新、非甾体抗炎药的共同使用、药物的依从性差等有关[13]。研究显示，服用氯吡格雷后，需要在体内转换为活性代谢产物，这个过程中需要肝色素氧化酶P450中的CYP2C19参与，而该酶存在多种突变等位基因，可能导致氯吡格雷代谢变慢，降低抗血小板聚集效果[14]。因此还需一种更加有效的药物，替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，血小板活化后，其糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体会分布到细胞膜，而使用替罗非班则能阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，进而避免血小板聚集和交联。

此外有研究显示，替罗非班还具有溶解新鲜血栓的作用，研究显示，替罗非班能将颅内动脉由纤维蛋白原和血小板形成微血栓溶解，且多普勒超声检查发现没有出血情况[15]。临床研究显示，在治疗急性脑梗死时，单用尿激酶行动脉溶栓治疗效果明显低于联合注入替罗非班，可有效溶解血栓，促进血管再通，改善灌注和脑梗死体积[16]。研究显示，临床常用的氯吡格雷和阿司匹林需要口服给药，药效慢，不能迅速抗血小板聚集，而替罗非班可以在给药后5 min发挥抑制血小板效果，是目前作用最快的血小板抑制剂，且半衰期短，因此在治疗血栓上效果更好[17]。

结果显示，两组患者NIHSS评分对比差异明显（P＜0.05），说明替罗非班桥接拜阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗可有效改善急性脑梗死神经功能缺损程度；两组患者ADL评分对比差异明显（P＜0.05），进一步说明使用替罗非班后，可改善患者生存质量。两组患者预后情况对比无差异（P＞0.05），说明静脉输注替罗非班是一种安全有效的治疗方法。

综上所述，替罗非班桥接拜阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗急性脑梗死安全且有效，但本研究纳入病例NIHSS评分＜16分，所以对于重度脑梗死患者还需扩大样本量，设计严谨的研究，以证实替罗非班的效果。