特瑞普利单抗单药或联合治疗在晚期恶性肿瘤中的疗效和安全性

李文娟 刘 虎 周守兵 胡丹丹 金 伟 潘跃银

免疫治疗在经过一个半世纪的发展后，在多种类型癌症中都取得了满意效果，如晚期非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌等。程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)单抗在国外以Pembrolizumab和Nivolumab为代表，其中Pembrolizumab已成为程序性死亡配体1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)高表达晚期非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案。美国食品药品监督管理局已批准了Pembrolizumab和Nivolumab的多个适应证。2019年2月第1个国产PD-1单抗(特瑞普利单抗)上市，开启了我国免疫治疗的新篇章。目前，特瑞普利单抗在国内只获批恶性黑色素瘤的适应证，其他类型癌症适应证尚未获批。本研究主要分析特瑞普利单抗单药或联合治疗晚期恶性肿瘤患者的疗效、安全性和毒副作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年2月至2020年1月中国科学技术大学附属第一医院35例应用特瑞普利单抗治疗的晚期恶性肿瘤患者的临床资料，所有患者有充分的脏器储备功能，有完善的影像学资料，有可评估病灶。所有患者均有明确的病理诊断，本研究中除恶性黑色素瘤外的其他肿瘤均为晚期多线治疗后无标准治疗的患者，并签署知情同意书。35例患者中位年龄56.5岁，男性20例，女性15例。见表1。

表1 35例经特瑞普利单抗治疗患者的临床资料

注：ECOG为美国东部肿瘤协作组[1]

1.2 治疗方法 35例晚期恶性肿瘤患者，均采用特瑞普利单抗单药治疗或联合治疗，其中16例为特瑞普利单抗联合化疗，16例为特瑞普利单抗单药治疗，1例为肾透明细胞癌为特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗，1例横纹肌肉瘤(软组织肉瘤)为特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗，1例直肠癌为特瑞普利单抗联合瑞戈非尼治疗。具体用法：特瑞普利单抗，240 mg静脉滴注，单药治疗为每2周1次；联合化疗为每3周1次，与化疗同步。特瑞普利单抗，上海君实生物医药科技股份有限公司生产，每支240 mg，国药准字S20180015。

1.3 观察指标 患者每次接受特瑞普利单抗治疗前均完善血常规、生化常规、甲状腺功能、心肌酶谱及心电图等检查，每2个月行影像学检查评估病情，详细记录治疗中的不良反应。

1.4 疗效与不良反应评价方法 根据irRECIST1.1标准[2]评价疗效，分为完全缓解(complete reponse，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)，客观缓解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD) /总例数×100%。根据NCI-CTCAE分级[3]标准评价不良反应，从轻到重分为5级。

2 结果

2.1 疗效评价 1例肾透明细胞癌患者在用药3个周期后发生免疫相关性肝炎停用特瑞普利单抗，1例宫颈癌患者因用药4 d后出现免疫相关肺炎而停止治疗未评效，35例患者中有34例可评估疗效，其中CR 0例，PR 8例，SD 18例，PD 8例。见表2。采用特瑞普利单抗单药或联合治疗的疾病控制率为76%，客观缓解率23%，其中21例患者无进展生存期(progress free survival，PFS)为2～8.5个月，中位PFS时间为4个月。12例患者仍在持续治疗中。

表2 35例患者疗效评估

续表2

患者编号ECOG评分(分)治疗线数单药/联合疗效PFS(个月)29肺癌1三线后联合SD530恶性黑色素瘤1一线单药SD未达到31恶性黑色素瘤1二线单药PD532恶性黑色素瘤1一线单药SD未达到33直肠癌1三线后联合SD3.534鼻咽癌1三线后联合PR未达到35嗅神经母细胞瘤0二线联合SD未达到

注：CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为疾病稳定，PD为疾病进展

典型病例：患者，男性，65岁，2019年2月18日在我院行“腹膜后肿瘤切除术”，术后病理示符合多形性未分化肉瘤，部分横纹肌分化，2019年3月开始行安罗替尼+表阿霉素化疗2个周期，2个周期后腹膜后病灶稍有增大，评效SD(病灶稍有增大)。第3个周期开始加用特瑞普利单抗治疗，第4个周期后评价PR，7个周期后因表阿霉素达最大累计量而停用，后一直予特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗。目前患者治疗持续有效，仍在治疗中。见图1。

图1 横纹肌肉瘤特瑞普利单抗治疗前后腹膜后病灶CT图像对比

注：A为特瑞普利单抗治疗前CT影像表现，B为特瑞普利单抗治疗后CT影像表现

2.2 不良反应 特瑞普利单抗治疗2个月后评价不良反应，本研究中常见的不良反应为1～2级，主要表现为皮疹、免疫相关性甲状腺功能异常、肝功能异常，及免疫相关性肺炎等。见表3。

表3 不良反应统计(例)

典型不良反应：患者，女性，51岁，2016年8月诊断宫颈癌，并在外院行同步放化疗，2018年出现肺转移，先后经多西他赛+顺铂、吉西他滨单药、贝伐单抗+伊立替康、卡培他滨、阿帕替尼等多线治疗失败后，经与患者及家属充分沟通，2019年5月24日开始特瑞普利单抗治疗。4天后患者出现胸闷气喘，伴血氧饱和度下降。急诊胸部CT提示，两肺弥漫性斑片、毛玻璃样密度增高影。结合病史考虑免疫相关性肺炎，不排除感染可能。按免疫相关不良反应分级为2级，予甲强龙1～2 mg/kg+抗生素对症处理后好转，总疗程4周。见图2。

图2 免疫相关肺炎治疗前后影像表现

注：A为宫颈癌患者特瑞普利单抗治疗前胸部CT表现，B为特瑞普利单抗治疗后4天发生免疫相关性肺炎的胸部CT表现，C为发生免疫相关性肺炎用激素治疗后1周的胸部CT表现

3 讨论

近年来，免疫治疗在晚期恶性肿瘤患者的治疗中取得了令人满意的效果，以PD-1和 PD-L1单抗为代表，大多数副作用较轻，耐受性良好，有效的患者可以获得长期生存。在国外，Pembrolizumab和Nivolumab首先获批肺癌一线[4]及二线[5-6]治疗的适应证，在部分患者中甚至可以取代化疗。并陆续获得其他一些癌症的适应证，比如恶性黑色素瘤、胃癌、头颈部肿瘤、肝癌、高度微卫星不稳定(microsatellite instability high, MSI-H)的肿瘤、复发难治的霍奇金淋巴瘤[7-12]等。但对国内患者来说，价格过于昂贵。随着2019年2月特瑞普利单抗的上市，使国内部分晚期肿瘤患者获益。本研究中大多数患者为多线治疗后无有效标准治疗的患者，尝试使用特瑞普利单抗单药或联合治疗，总体疗效较好，副作用可耐受。

在一项关于特瑞普利单抗单药治疗经标准治疗失败后局部进展或转移性黑色素瘤患者的临床试验[13]中，疾病控制率达57.5%，治疗有效率达17.3%，PFS 3.6个月，中位总生存期23.3个月，较Pembrolizumab治疗恶性黑色素瘤12.2个月的中位总生存期有明显优势。另外一项特瑞普利单抗联合治疗一线黏膜黑色素瘤的临床试验[14]中，客观缓解率达60.6%，疾病控制率达87.9%，且耐受性良好，不良反应多数为1～2级，暂停给药或对症治疗均可控制或缓解。突破了恶性黑色素瘤传统治疗的瓶颈。鼻咽癌及尿路上皮癌的适应证即将获批，并陆续在其他类型肿瘤患者中开展临床试验。本研究入组35例患者，一共34例患者可评估评效，其中CR 0例，PR 8例，SD 18例，PD 8例，客观缓解率23%，疾病控制率76%，总体疗效较好。

在本研究中，无论联合用药还是单药治疗，除1例甲状腺炎为3级不良反应，其余主要不良反应为1～2级，表现为乏力、皮疹、免疫相关性甲状腺功能异常、2级免疫相关性肝炎及2级免疫相关性肺炎等。1例子宫癌肉瘤患者在使用PD-1单抗第4个周期后出现心慌、手抖症状，结合甲状腺激素水平及摄碘率考虑为免疫相关性甲状腺炎症(3级)，予普萘洛尔及激素治疗4周后症状缓解，甲状腺炎症分级降为1级，并继续使用PD-1单抗治疗至疾病进展。免疫相关肝损伤大多数预后较好，少数患者出现肝衰竭和死亡，大多数1～3个月能恢复至治疗前水平[15]。本研究中1例肾透明细胞癌患者在使用特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗3个周期后出现转氨酶及黄疸指数升高，排除梗阻性黄疸，结合病史考虑为免疫相关性肝炎(2级)，予激素等对症治疗2月后患者转氨酶及黄疸指数降为1级。总体副作用可控。

综上所述，晚期恶性肿瘤多线治疗后无标准治疗的患者，可选择特瑞普利单抗单药或联合治疗，是部分患者可能的有效方案之一，不良反应可耐受。但目前尚未筛选出最佳的获益人群，尚需大规模的临床试验来探索免疫治疗的生物标志物，及最佳药物联合治疗模式。