中枢性性早熟女童腺垂体前叶高度与体内性激素水平的相关性研究

张 莹 王龙胜

中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)又称真性性早熟，是儿童青春期一种常见的发育异常疾病，CPP患儿体内性激素水平升高，较正常青春期儿童发育成熟期明显提前。高水平的性激素不仅影响患儿的成年终身高，而且还会出现各种心理、行为问题及社会生活的适应障碍[1-2]，严重威胁儿童的身心健康和身体发育[3]。因此，现今儿童CPP问题已经受到了国内外医学界的广泛关注[4]。而CPP最常见的类型是特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocity,ICPP)，通常无器质性病变，病因不明确，女童由于乳房提前发育，更容易被家长注意到，因此就诊的女童尤为多见。ICPP与下丘脑垂体器质性病变(如垂体微腺瘤)引起的CPP临床表现及实验室检查结果相似，临床难以鉴别，而正确的诊断对临床选择合适的治疗方案及患儿预后具有重要的意义。目前，关于垂体微腺瘤的影像学研究甚多，但对ICPP的研究相对较少。本研究回顾性分析不同类型CPP女性患儿(ICPP与垂体微腺瘤)腺垂体前叶高度与临床性激素水平间的联系，探讨影像学检查对临床不同类型CPP诊疗起到的辅助作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集安徽医科大学第二附属医院2015年4月至2018年12月经临床确诊(根据2015年《中枢性性早熟诊断与治疗共识》[5]中诊断标准)的30例CPP女性患儿作为研究对象，年龄4～10岁，平均(7.87±1.38)岁，21例临床症状表现为乳房发育，1例为阴毛出现，8例为青春发育快速进展。依据垂体磁共振平扫及增强影像学检查结果，将30例CPP患儿分为两组，发现微腺瘤病灶的9例患儿作为垂体微腺瘤组(经临床激素内分泌水平检测，依据垂体激素水平做出分型，8例为泌乳素瘤，1例为生长激素瘤)，而没有发现任何实质性病灶，找不到确切病因的21例患儿作为ICPP组。9例垂体微腺瘤患儿影像学检查资料均通过放射科2名以上有经验的医师单独阅片，垂体内均出现低强化及延迟强化的小瘤体结构，直径≤10 mm，其中1例已通过手术病理确诊为泌乳素瘤。所有患儿均已完善垂体磁共振平扫及增强扫描，利用影像归档与通讯系统进行影像、临床资料的收集和整理。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准[5-7]：①第二性征提前出现，即女童8岁前出现性发育征象，或 10岁之前出现月经初潮者；②性腺增大，女童在 B 超下见子宫长度3.4～4.0 cm，单侧卵巢容积(卵巢容积=0.5233长×宽×厚)≥1 mL，有多个直径≥4 mm 的成熟卵泡，同时排除子宫、卵巢肿瘤；男童睾丸容积≥4 mL(睾丸容积=0.71×长×宽×厚)或睾丸长度>2.5 cm者；③血清促性腺激素水平升高，促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)激发试验结果阳性者(LH 峰值≥ 5.0 U/L、LH 峰/FSH 峰≥ 0.6)；④骨龄大于实足年龄 1 年及以上，选左手腕关节摄X 线正位片，应用图谱法进行骨龄评价者。排除标准：①颅内脑实质占位性疾病者；②颅脑损伤、感染性病变者；③先天性发育畸形者等。

1.3 方法

1.3.1 影像学检查 所有患儿均采用西门子3.0 TMR扫描仪，8通道头部线圈进行结构图像采集。数据采集时，嘱受试者平躺于扫描仪内，用海绵垫固定受试者头部，并嘱其放松闭目，用耳塞堵塞受试者外耳道，以减少扫描时磁共振机器噪声的干扰。扫面范围包括垂体、鞍底及双侧海绵窦。先行垂体矢状位T1WI加权像(T1 weighted image, T1WI)序列，冠状位T2WI加权像(T2 weighted image, T2WI) 压脂序列、冠状位T1WI序列平扫，正中矢状位上测量垂体前叶高度(即垂体前叶中点垂直水平线高距)，测量方法见图1。然后注入磁共振对比剂钆喷替酸葡甲胺，剂量为0.1 mmol/kg，使用高压注射器造影剂，行T1WI序列冠状位及矢状位增强扫描。

图1 正中矢状位上测量垂体前叶高度

1.3.2 实验室检查 采集所有CPP患儿空腹静脉血，应用免疫化学发光法(immunochemiluminometric assays, ICMAS)测定空腹血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol,E2)、泌乳素(prolactin, PRL)水平及GnRH刺激后峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH。GnRH激发试验采用皮下注射戈那瑞(马鞍山丰原制药有限公司；批号：国药准字H10960064)2.5 μg/kg(最大剂量≤0.1 mg)，分别抽取患儿注射时、注射后30、60、90 min静脉血，并测定LH和FSH水平及计算峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH值。

1.4 观察指标 记录所有受试者垂体磁共振平扫图像中正中矢状面垂体前叶高度、空腹血清FSH、LH、E2、PRL及GnRH激发试验后血清峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH值。

2 结果

2.1 两组患儿影像学表现特点 30例CPP女性患儿中，21例ICPP患儿，垂体磁共振平扫及增强检查表现为腺垂体形态饱满，信号均匀，高度增加，增强后未见明显异常强化灶；9例垂体微腺瘤患儿，垂体磁共振平扫发现腺垂体内信号不均匀、垂体局部稍彭隆、垂体柄位置稍偏离或一侧鞍底局限性轻度下陷等，增强后，腺垂体内均出现低强化的小瘤体结构，直径≤10 mm。见图2、3。

图2 ICPP女性患儿垂体MRI平扫及增强

注：A扫描序列为T1WI 矢状位，B扫描序列为T2WI 压脂冠状位，C扫描序列为T1WI 冠状位，D扫描序列为T1WI 增强矢状位，E扫描序列为T1WI 增强冠状位

图3 垂体微腺瘤女性患儿垂体MRI平扫及增强

注：A扫描序列为T1WI 矢状位，B扫描序列为T2WI 压脂冠状位，C扫描序列为T1WI冠状位，显示垂体偏右侧信号欠均匀(箭头)；D扫描序列为T1WI增强矢状位，E扫描序列为T1WI增强冠状位，增强后垂体偏右侧见斑点状低强化区(箭头)，提示垂体微腺瘤

2.2 两组患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平比较 ICPP组患儿腺垂体前叶高度高于垂体微腺瘤组，差异具有统计学意义(P<0.05)，垂体微腺瘤组患儿体内性激素基值LH、峰值LH及峰值LH/FSH高于ICPP组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平比较

2.3 两组患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平的相关性分析 经双变量Pearson相关性分析结果显示，ICPP组女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH均存在正相关(r=0.946、0.765、0.924、0.791，P<0.001)。垂体微腺瘤组女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH无相关性(P>0.05)。见表2。

表2 两组女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平的相关性分析

3 讨论

随着人们生活质量的提高，CPP的发病现状日益严重。CPP患儿的增多，给临床工作带来了新的挑战。不同类型CPP患儿临床表现及实验室检查结果差异不大，临床医师仅依据单纯的实验室检查结果难以鉴别CPP的类型，而正确的诊断对临床选择合适的治疗方案及患儿的预后具有重要的意义，因此，本文对不同类型CPP女性患儿腺垂体前叶高度与临床性激素水平的相关性进行了研究，为临床对不同类型CPP的诊疗提供了一定的依据。

研究[8]显示，ICPP女童脑垂体磁共振影像中垂体高度较正常青春期女童高度增加，且垂体高度与患儿体质量、身高、骨龄指数及相应激素水平联系密切。张亚男等[9]研究认为，脑垂体前后叶和垂体柄的发育与颅底发育密切相关，腺垂体高度是反映垂体腺发育的理想指标。本研究结果显示，ICPP组女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH均存在正相关，即腺垂体前叶高度增高，提示下丘脑-垂体-性腺轴的激活，进一步证实了腺垂体前叶高度可以成为ICPP女童诊断的一个参考指标。另外，本研究结果显示，垂体微腺瘤组(主要为泌乳素瘤)女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH无相关。分析出现差异的原因可能是由于两者的发病原理不同。杨玉等[10]研究发现，ICPP的发生与KISS-1/GPR54基因突变密切相关，突变基因影响中枢神经内分泌功能，进而引起青春发育启动的控制功能紊乱，使体内兴奋性因子与抑制性因子比例失去平衡，刺激垂体内分泌细胞增生，会不同程度地导致腺垂体高度改变及相应激素分泌量增加。而垂体微腺瘤起源于垂体前叶，属于一种常见的颅内肿瘤，发病原因可能与遗传、物理、生物及化学因素有关[11]。目前，越来越多学者[12-13]支持遗传学说，提出垂体微腺瘤的发生与体内DICER1基因突变、Ki-67及垂体瘤转化基因的过度表达有关，基因序列改变及表达异常使垂体部分细胞功能处于亢进状态，进而导致局部垂体细胞腺瘤形成，使体内内分泌功能出现异常，进一步引起患儿体内性激素水平升高，垂体自身前叶高度并没有发生显著改变，与本研究结论相符。不同类型CPP患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平间相关性不同，进一步证实影像学垂体磁共振检查对CPP的诊疗具有重要的临床价值。

综上所述，ICPP女性患儿腺垂体前叶高度与体内性激素水平联系密切。垂体磁共振检查无创、无射线辐射、扫描时间短，易被患儿及其家属接受，通过直观观察腺垂体前叶高度改变，间接地反映下丘脑-垂体-性腺轴的状态，为临床提供客观的诊断依据，可以初步辅助临床鉴别ICPP和垂体微腺瘤两种类型，并进一步制定治疗方案。但是，本研究仍有局限之处，所选垂体微腺瘤患儿病例数较少，主要类型是泌乳素瘤，对于其他类型腺瘤并未做分析，以后还需扩大样本量进行进一步探讨。