胃肠道间质瘤内镜下治疗效果

张永佩，刘丹，杨荟玉，郑庆芬，刘冰熔，吕成倩

(1.郑州大学第一附属医院 消化内科，河南 郑州 450052；2.哈尔滨医科大学附属第二医院 消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，年发病率接近百万分之二十，具有恶变潜能。研究表明GIST呈卡哈尔细胞分化，大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因活化突变。GIST可发生于胃肠道的任何部位，以发生于胃部较为多见，其次是小肠，也可发生于胃肠道外[1-2]。关于GIST的亚洲指南、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中国GIST诊断治疗共识均指出：对于局部生长未发生转移的恶变风险较高的GIST，建议外科手术切除，而内镜下治疗具有手术难度系数高、不易完整切除、肿瘤易暴露溢出等缺点，不作为常规推荐[3-5]。随着内镜技术的发展和提高，内镜下治疗GIST的病例数正在逐渐增加。但是，内镜下治疗GIST的适应证及短期和长期疗效并无统一定论。本研究通过回顾性分析2016年1月至2019年5月于哈尔滨医科大学附属第二医院和郑州大学第一附属医院接受内镜下治疗的333例GIST患者临床资料，探讨内镜下治疗胃GIST的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年1月至2019年5月于哈尔滨医科大学附属第二医院和郑州大学第一附属医院接受内镜下治疗的333例GIST患者临床资料，其中男126例，年龄为28～82岁，平均(58.6±10.2)岁，女207例，年龄为22～78岁，平均(57.1±10.4)岁，瘤体位于胃底218例(64.5%)、胃体89例(26.7%)、底体交界10例(3.0%)、胃窦10例(3.0%)、胃角4例(1.2%)、幽门1例(0.3%)，经超声内镜检查，瘤体起源于黏膜肌层166例、固有肌层浅层73例、固有肌层深层或浆膜层94例。(1)纳入标准：①术前超声内镜检查：包膜完整，起源于黏膜肌层或固有肌层或浆膜层的病变；②术后瘤体病理及免疫组化回示：GIST。(2)排除标准：①术前腹部CT提示：胃部肿瘤但伴有可疑淋巴结或远处转移；②合并其他恶性肿瘤；③术前接受过化疗或放疗。

1.2 治疗方法

1.2.1器械 胃镜(GIF-H260)、HOOK刀(KD-620LR)、IT刀(KD-611L)、Dul刀(KD-650)、注射针(NM-401L，奥林巴斯)、止血钳(410LR)、尼龙绳(MAJ-340)、尼龙绳手柄(MA-479)、止血夹(ROCC-D-26-195，南京微创)、止血夹(HX-610-090L，奥林巴斯)、止血夹推送装置(HX110LR)、一次性电圈套器(SD-230U-20)。

1.2.2手术过程 (1)以无菌生理盐水冲洗病变处消化道，HOOK刀烧灼病灶边缘进行标记。(2)注射针在病灶周围进针至黏膜下层，注射生理盐水至病灶表面黏膜隆起，以HOOK刀和IT刀切开病灶周围黏膜，再以HOOK刀和IT刀紧贴病灶逐渐将病灶切除。将病变取出送病理(如果病变较大经口取出困难，先将其电切为较小的2块病变后再取出，较大部分病变留置在胃内，待消化后自行排出)。(3)如病变起源于黏膜肌层或固有肌浅肌层，并未造成穿孔，行内镜下黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissectionl，ESD)或内镜下肌层剥离术(endoscopic muscularis dissection，EMD)，给予充分电凝止血后，创面较浅较小不缝合或创面较深采用止血夹、套扎器或止血夹联合尼龙绳关闭创面；如病变起源于固有肌层深层或浆膜层，行内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness resection，EFR)，给予确切电凝止血后，采用单用止血夹或止血夹联合尼龙绳闭合创面。

1.2.3术后护理和治疗 术后创面较深(完全穿孔)的患者放置胃肠减压管48 h左右，禁食48～72 h，病变起源于黏膜肌层或固有肌浅肌层的部分患者及病变起源于固有肌层深层或浆膜层的全部患者，静脉应用抗生素2～3 d，同时辅以抑酸、营养支持等对症治疗。术后采用美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)术后复发风险评估系统评估危险度[6]，建议中高危患者接受基因分子检测，根据结果选用化疗药及评估服药时间，中危者至少服用靶向药物伊马替尼1 a，高危者至少服用靶向药物伊马替尼3 a。

1.3 观察指标肿瘤大小、危险度分级、术后住院天数、术后恢复情况、术后并发症(出血、发热、腹痛、瘘等)。

1.4 随访方法部分瘤体较大者(直径≥3 cm)，术后1周复查内镜，观察缝合创面是否密闭。术后6、12、24、36个月复查内镜，对于中高危患者建议每6个月复查胃镜和上腹部CT。

2 结果

333例GIST均于内镜下完整切除。166例瘤体起源于黏膜肌层，接受ESD治疗；73例瘤体起源于固有肌层浅层，接受EMD治疗；94例瘤体起源于固有肌层深层，接受EFR治疗。患者术后住院时间、瘤体长径、并发症见表1。37例患者出现不同程度的发热或腹痛，为术后常见并发症，经保守治疗均痊愈。1例患者EFR术后因发热、腹痛、血常规异常复查胃镜，发现吻合口瘘，再次于内镜下冲洗并缝合瘘口，1周后再次复查胃镜见创面缝合严密。

表1 不同术式患者临床资料

注：ESD—内镜下黏膜下剥离术，EMD—内镜下肌层剥离术，EFR—内镜下全层切除术。

根据NIH(2008改良版)危险度分级[6]，共299例极低危和低危患者、24例中危患者、10例高危患者。17例中危患者服用伊马替尼治疗，其中15例服药12个月，2例因面部水肿、纳差、浑身无力等不良反应分别于服药3、6个月后停药；8例高危患者服用伊马替尼治疗，现仍在服药。中高危患者随访时间为6～46个月，中位随访时间为21(13，34)个月，34例中高危患者中，除1例高危患者失访外，余33例均存活，复查胃镜或上腹部CT未见复发或远处转移。

3 讨论

GIST主要起源于消化道黏膜肌层或固有肌层，部分患者有相应临床症状，如消化道出血、腹胀、腹痛、体质量下降、梗阻等，多于内镜检查或CT检查时发现。当前，对于有症状的或直径≥2 cm的瘤体，建议手术切除；位于胃以外的高度怀疑为GIST的瘤体，不论其直径大小均建议手术切除；对于直径<2 cm且超声提示瘤体回声均匀、边界清楚的无症状患者，建议内镜下随访[7-10]。部分患者因担心瘤体发生恶变或转移，当诊断为黏膜下肿瘤且可疑为GIST后便要求手术切除。外科开腹手术因能完整切除肿瘤、避免肿瘤破裂播散等优势，仍是首选治疗方式，而腹腔镜手术因创伤小同时可完整切除肿瘤，正在逐步取代开腹手术，成为主要选择方法[5,11]。在最初阶段，内镜下治疗GIST并不作为常规推荐，但随着内镜技术的发展、内镜医生操作水平的提高，ESD、EMD和EFR技术的推广，内镜下治疗GIST的报道正在逐渐增加[3,12-13]。中国内镜医生对内镜下切除黏膜下肿瘤率先开展了大量开创性及探索性研究，如周平红团队2011年即报道采用EFR技术切除黏膜下肿物中16例为GIST，后随着切除例数的逐渐增多，国内部分内镜治疗专家认为局限无转移直径≤5 cm的黏膜下肿物均可于内镜下全层切除[14-15]。刘冰熔等[16]2014年报道的采用EMD成功完整切除30例GIST，平均随访23.6个月，未见复发或转移。刘文婕等[17]报道162例接受ESD或EFR治疗的GIST患者，平均随访26.4个月，未见复发或转移。可见局部无转移的GIST于内镜下治疗是有效且安全的。

本研究收集例数较多，其中166例接受ESD治疗，平均瘤体长径为(1.2±0.9)cm，瘤体较小且侵犯深度为黏膜肌层，大部分使用止血夹即可关闭黏膜缺损，缺损较大的采用止血夹联合尼龙绳对吻缝合或荷包缝合可关闭创面，说明对于深度较浅且体积不大的GIST，ESD技术已足够将其完整切除。73例接受内镜下EMD治疗，多数位于浅肌层，多数剥离过程中并未发生穿孔。对于较大的且侵犯固有肌层深层的94例瘤体，本研究采用EFR技术将其完整切除并成功关闭全层缺损，切除瘤体平均长径为(2.6±1.5)cm，其中瘤体长径≥5 cm者有12例，最大的瘤体长径可达6.6 cm。以往认为穿孔会增加肿瘤腹腔种植的可能，但现在的内镜技术并不会增加肿瘤破裂溢出和腹腔种植的风险，原因如下：(1)内镜下切除瘤体是在距瘤体一定距离下(5 mm)将肿瘤切除，同外科手术一样并不破坏瘤体包膜；(2)瘤体切除后仍在胃内，并未进入腹腔，或部分瘤体长在腹腔，拉向胃内切除，瘤体并未移位到腹腔其他部位，转移和种植的风险极小。因此，内镜治疗会使肿瘤破裂或肿瘤播散到腹腔的观念并不准确。

2018版中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识指出：在肿瘤未发生转移的情况下，只要内镜技术能完整切除并成功闭合创面，均可行内镜下治疗[8]。这也在一定程度上支持了只要内镜能完整切除GIST且不使其破裂或溢出的情况下，在内镜下治疗较大的GIST是可行的。本研究中333例GIST均于内镜下成功切除，例数较多且随访期间均未发生转移和复发，也说明内镜下治疗GIST安全可行，在现有内镜技术支持下，可大胆地认为内镜下切除GIST并未增加肿瘤种植或转移的风险。与此同时，相比于外科手术，内镜下切除GIST具有体表不留瘢、保持胃原有解剖结构等优点，所以本研究团队认为在瘤体长径不超过5 cm的情况下，内镜下治疗GIST可以作为主要选择，同时随着内镜技术的继续进步和发展，位置更深、体积更大的肿瘤也有希望于内镜下切除。

GIST的严重程度与瘤体大小、部位、核分裂象、是否破裂等因素有关。瘤体越大、非胃原发、核分裂象越高、发生破裂，其恶性程度就越高，转移或相关病死率越高[4,18]。随着人们对GIST的分子生物学研究的不断深入和相关突变位点的发现，靶向药物伊马替尼已广泛应用于临床[4,19]。根据可切除的GIST术后危险度分级和基因分型，以伊马替尼为一线代表药物的靶向药主要用于瘤体可完整切除的中高危患者和有转移无法完整切除的患者，用来抑制肿瘤生长，延缓疾病进展，延长患者的生存期[20-21]。本研究中有24例患者危险度分级为中危，坚持服药1 a者有15例，2例不耐受出现面部水肿、纳差、浑身无力等不良反应，分别于服药3个月和6个月后停药，7例因经济等原因拒绝服药。10例高危分级患者中，2例因年迈或经济原因拒绝服药，余8例现仍坚持服药。目前除1例高危患者失防外，余患者均无复发或转移。本研究会继续跟踪随访，以观察患者的复发率及靶向药物的中长期疗效。

综上所述，随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗GIST的经验不断增加，其适应证逐渐明确，内镜下治疗是GIST一种具有巨大潜在优势的治疗方式，本研究进一步证实内镜下治疗GIST是安全、有效、可行且微创的。