达格列净对PCI术后患者心血管结局的影响

白玉洁，赵晓燕，郭影影，杨家明

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450000)

目前，全世界有超过4.15亿人患有糖尿病(diabetes mellitus，糖尿病)，预计到2035年全球糖尿病患者将超过6亿[1]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍然是糖尿病患者的首要死亡原因[2]。研究证实，糖尿病患者经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后支架再狭窄和主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events，MACE)发生率高，治疗效果及预后差[3]。目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并CVD患者的降糖治疗选择有限，强化降糖可能增加死亡率[4]，对心血管系统产生不利影响[5-6]。因此，确定安全有效的降糖方法至关重要。

达格列净是新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)。国外已有多项大型随机临床对照试验证实SGLT2i对动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic CVD，ASCVD)患者心血管结局有益[7-9]。美国糖尿病和心脏病学会指南推荐将SGLT2i用于ASCVD患者[10]。但是，在不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UA)并接受过PCI的患者中应用SGLT2i对心血管的影响尚不清楚。本研究评估与标准治疗比，加用达格列净对UA合并T2DM并接受过PCI治疗的患者心血管结局的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年5月至2019年5月因UA接受PCI治疗且合并T2DM的91例患者的临床资料。(1)纳入标准：①因UA接受过PCI治疗，合并T2DM；②年龄≥18岁；③糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平为6.5%～12.0%；④肌酐清除率≥60 mL·min-1。(2)排除标准：①既往接受过SGLT2i治疗；②合并其他类型糖尿病或其他内分泌疾病；③存在泌尿系统感染；④急性心肌梗死；⑤严重肝、肾功能不全；⑥恶性肿瘤；⑦孕妇或哺乳期女性；⑧资料缺失。

1.2 分组及治疗方案根据是否使用达格列净将91例患者分为达格列净组(每日单独服用达格列净10 mg或联合其他降糖药)和对照组(应用除SGLT-2i以外的其他降糖药)。

1.3 观察指标患者年龄、性别、糖尿病史及其他相关病史，用药前及用药后6个月体质量指数(body mass index，BMI)、血压、空腹血糖、HbA1c、尿酸、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、氨基末端脑钠肽前体(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血脂、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、Gensini评分及相关用药。主要观察事件为MACE、心力衰竭住院(hospitalization for heart failure，HHF)、心绞痛住院。MACE定义为心血管原因死亡、心肌梗死或卒中，排除因有计划的择期血运重建再入院的患者[11]。

2 结果

2.1 基线资料两组患者人口学特征、心功能、降糖药物、心血管药物等方面相比，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

续表1

注：aP以Fisher确切概率法计算；1 mm Hg=0.133 kPa；BMI—体质量指数；HbA1c—糖化血红蛋白；eGFR—估算的肾小球滤过率；NT-proBNP—氨基末端脑钠肽前体；TC—总胆固醇；LDL-C—低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C—高密度脂蛋白胆固醇；LVEF—左室射血分数；LVEDD—左心室舒张末期内径；DPP-4—二肽基肽酶4；GLP-1—胰高血糖素样肽1；ARNI—血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；ACEI—血管紧张素转化酶抑制剂。

2.2 达格列净对心血管危险因素的影响用药6个月，达格列净组与对照组比，BMI、收缩压、空腹血糖、HbA1c、eGFR、HDL-C指标增量差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组用药前后心血管危险因素变化量比较

注：1 mm Hg=0.133 kPa；BMI—体质量指数；HbA1c—糖化血红蛋白；eGFR—估算的肾小球滤过率；TC—总胆固醇；LDL-C—低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C—高密度脂蛋白胆固醇。

2.3 达格列净对心功能的影响用药前，两组血清NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD相比，差异无统计学意义(均P>0.05)。达格列净组用药6个月后血清NT-proBNP水平较前降低(P<0.001)，LVEDD较前减小(P<0.05)。用药6个月后，达格列净组血清NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的心功能相关指标变化比较[M(P25，P75)]

注：与组内用药前比，aP<0.05；NT-proBNP—氨基末端脑钠肽前体；LVEF—左室射血分数；LVEDD—左心室舒张末期内径。

2.4 心血管结局和再入院率两组MACE发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。使用Kaplan-Meier法拟合再入院事件对数生存函数，达格列净组因心衰或心绞痛再入院率低于对照组，差异有统计学意义(Breslow检验，χ2=5.002，P=0.025)，见图1。

表4 两组患者的心血管结局(n)

注：aP以Fisher确切概率法计算。MACE—主要心血管不良事件，包括心血管原因死亡、心肌梗死及脑卒中。外周动脉疾病：外周动脉介入、支架植入或手术血运重建；因周围动脉阻塞性疾病导致下肢截肢；最近12个月内间歇性跛行，踝臂指数<0.9。

图1 两组心力衰竭入院或心绞痛入院患者对数生存函数

2.5 并发症两组各并发症发生率差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组并发症比较[n(%)]

注：aP以Fisher确切概率法计算。

3 讨论

糖尿病是PCI术后支架再狭窄最重要的危险因素之一。与非糖尿病患者比，糖尿病患者PCI术后并发症发生率高，治疗效果差。长期高血糖会导致血管内皮损伤，增加炎症反应，加速细胞增殖，引起更广泛的内膜增生、斑块形成、斑块不稳定和血管重构。与非糖尿病患者比，糖尿病患者血管平滑肌细胞快速增生导致管腔狭窄，使巨噬细胞浸润、富含脂质和胶原的硬化斑块形成增加。另外，糖尿病患者有更多的新生血管形成，导致斑块更易出血破裂[12]。

目前，尚无在PCI术后患者中应用达格列净的中国人群相关报道。本研究发现，在UA合并T2DM且接受PCI治疗的患者中应用达格列净，可产生短期心血管获益。本研究观察人群基线资料组间差异无统计学意义，依从性好，治疗规范，抗血小板药物使用率达100%，并根据病情程度使用了预防心室重构和改善心功能的药物。对BMI、血压、血糖、血脂的影响得出的结论也与国外相关研究基本一致[7-9]。

达格列净是一种新型口服降糖药，应用于临床后表现出除降糖作用外的多效性，尤其对心血管系统有明确保护作用。SGLT2i心血管结局试验的荟萃分析显示，SGLT2i使ASCVD患者的MACE发生率降低了14%，HHF率降低了24%[13]。在有心肌梗死病史的T2DM患者中，达格列净可使MACE相对风险降低16%[14]。尽管进行了广泛的探索性分析，但SGLT2i改善PCI术后患者心血管结局的确切作用机制仍不清楚。SGLT2i的降糖、降压作用难以解释患者的心血管获益，因为在同样的血糖、血压降幅及控制水平，其他降糖药物并未产生类似效果[15]。既往动物模型研究表明，SGLT2i可降低心肌氧化应激、间质纤维化和巨噬细胞浸润[16]，提示PCI患者使用SGLT2i后的心血管获益可能与血液浓缩和红细胞压积增加、氧气利用效率提高、血管内皮功能改善、心肌底物利用的变化、利尿剂抵抗改善等有关。SGLT2i诱导糖尿的作用会随着血糖水平及eGFR的下降而减弱，因此其低血糖不良反应发生率低。

总而言之，达格列净可为PCI术后的UA患者带来除降糖作用外的多种心血管获益，且不增加不良反应或相关并发症的发生，但其确切的作用机制及在心肌梗死急性期应用的安全性和有效性仍有待进一步研究。