cN0甲状腺微小乳头状癌右侧喉返神经后方淋巴结转移及清扫研究进展

王慧芳，于博，赵文君，刘静

（1.山西医科大学 第一临床医学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院 普通外科，山西 太原 030001）

近年来，随着超声和细针穿刺活检的发展和应用，全球范围内甲状腺癌的发病率逐年快速升高，据新英格兰医学杂志报道[1]，美国在过去的25年中，甲状腺癌的发病率增加了2倍，很大程度上是因为甲状腺小乳头状癌（肿瘤直径＜2 cm）的检测发现。韩国一项研究发现甲状腺癌发病率快速上升主要是甲状腺小乳头状癌，尤其是甲状腺微小乳头状癌（PTMC）（肿瘤直径＜1 cm）的发病率增加导致的，在过去几十年中PTMC占所有甲状腺乳头状癌（PTC）的50%以上[2]。而在我国甲状腺癌的发病率从2007年的2.40/100 000增长到2012年的13.75/100 000，年平均增长20%，总的发病率增加了4.73倍[3]，王龙龙等[4]研究指出新发甲状腺癌的病理类型大约98.5%为PTC，其中PTMC约占新发PTC 的74.8%。虽PTMC总体预后良好，但晚期PTC均是由PTMC发展形成的，部分PTMC有较高的侵袭性行为，早期就出现淋巴结转移甚至远处转移[5-6]，cN0 PTMC中央区淋巴结转移（CLNM）发生率与cN0 PTC相似[7]，高达30.7%～49.2%[8-12]，CLNM是肿瘤复发和转移的高危因素[13]。对于cN1的PTMC患者行中央区淋巴结清扫（CLND）在国内外已达成共识[14-15]，对于cN0的PTMC是否行预防性中央区淋巴结清扫（pCLND）国内外尚存在争议，我国指南[14]指出在有效保留甲状旁腺和喉返神经（RLN）情况下，行病灶同侧中央区（VI区）淋巴结清扫，美国2015版ATA指南[15]表示pCLND不能改善cN0 PTMC患者的生存率，反而造成甲状旁腺功能低下和RLN损伤。右侧中央区淋巴结由于解剖结构的特殊性分为RLN上方区淋巴结（VIa区）和RLN下方区淋巴结（VIb区）。cN0 PTMC患者VIb区淋巴结转移率达11.1%[16]，而在临床工作中VIb区淋巴结容易被忽略或因手术难度较大而放弃清扫，有可能残留转移淋巴结最终导致复发。现本文对cN0 PTMC患者VIb区淋巴结转移及清扫作综述如下。

1 cN0的临床含义

临床上cN0应符合以下要求：⑴ 专科检查未触及肿大淋巴，或肿大淋巴结直径＜2 cm，质地柔软；⑵ 影像学检查未及肿大淋巴结，或肿大淋巴结最大径＜1cm,或最大径1～2 cm，纵横比＞2，皮髓质分界清，无点状细小钙化，无中心液化性坏死，无外周强化等。

2 cN0的PTMC行pCLND的争议

2.1 支持PTMC行pCLND

⑴ cN0的PTMC患者转移概率高，pCLND会降低局部复发。Zhang等[8]回顾性分析发现30.7%的cN0 PTMC患者患有CLNM。Liu等[9]通过Meta分析指出cN0的PTMC患者中央淋巴结转移率高达49.2%。cN0的PTMC患者有右侧中央淋巴结转移率约为25.7%～35%，VIb区转移率约为8.3%～11.1%[16-17]。cN0的PTMC患者CLNM发生率高，VIb区淋巴结转移的情况不容小觑。对cN0的PTMC患者未行pCLND很可能遗留转移的淋巴结。虽然CLNM不影响PTMC患者的预后，但会造成肿瘤复发[18-19]。Li等[20]研究报道对cN0 PTMC行pCLND长期并发症发生率很低，多项对cN0 PTMC患者的Meta分析[21-22]得出pCLND可以减少局部复发率，且不会增加长期并发症的发生。纳米炭作为新型示踪剂，用于PTMC手术中有助于VIb区淋巴结清扫更加彻底，更好暴露RLN和负显影甲状旁腺，减少并发症的发生[23]。⑵ 中央区复发再次手术，因组织粘连，解剖结构不清，多发转移病变等原因，增加了并发症发生率[24]。甲状腺再次手术相关并发症与患者本身疾病、施行的手术方式、手术者的操作技能以及研究中心的手术设备相关，我国学者[25]在对279例复发的PTC患者再次手术研究中，永久性声带麻痹发生率4.4%，永久性低钙血症发生率12%，再次复发率13.9%。韩国学者[26]同样报道了再次手术声带麻痹的发生率2%；永久性甲状旁腺功能低下的发生率为1%。笔者认为经验丰富的甲状腺外科医生如果术前仔细评估，术中精细操作可有效减少再次手术带来的并发症。⑶ 预防性中央淋巴结清扫在不延长手术切口，不增加手术难度的情况下，将中央区淋巴结与原发病灶一并切除，术后的病理结果能显著提高TNM分期的准确性，这将有助于为患者制定个体化的术后促甲状腺激素抑制治疗方案，并根据患者TNM分期决定是否行131I治疗，最终减少短期局部复发率[27]。

2.2 反对PTMC行pCLND

PTMC预后良好，是否行pCLND对患者的预后没有影响[18]，pCLND反而会增加损伤甲状旁腺和RLN的风险。Chen等[28]纳入23项研究的Meta分析得出pCLND虽然会降低局部复发率，但是会明显增加暂时性和永久性的甲状旁腺功能减退以及暂时性RLN损伤的发生率，但是安祥等[21]一项Meta分析结果显示pCLND并不会增加永久性的甲状旁腺功能低下以及RLN损伤的发生率。不同的研究中心患者的病情，术者的手术技能都将会给研究数据带来较大的差异，因此施行pCLND是否会增加永久性并发症不可一概而论。

3 右VIb区淋巴结解剖学基础及特点

3.1 VI区淋巴结的解剖学基础

中央区淋巴结即VI区淋巴结，范围上至舌骨水平或颈动脉分叉处，下至胸骨水平，两侧至颈动脉内侧，包含喉前淋巴结、气管前淋巴结、气管旁淋巴结。患侧中央区淋巴结清扫范围外边界是颈动脉内侧，内边界为对侧气管旁，上至舌骨水平或颈动脉分叉处，下至胸骨水平。由于食管位于气管的左后方，左侧RLN100%位于气管食管沟内，于左侧RLN后方无脂肪淋巴组织。而右侧RLN 64%走行于气管食管沟内[29]，位置较左侧RLN浅，于右侧RLN后方存在淋巴结及周围脂肪组织。以右侧RLN为界限，将RLN上的中央区淋巴结称为VIa区淋巴结，位于RLN后方的淋巴结称为VIb区淋巴结。

3.2 右VIb区淋巴结的解剖特点

目前对VIb区淋巴结清扫范围并未有明确的定义，Luo等[30]在一项前瞻性研究中将VIb区的清扫范围作如下规定：其上界是右RLN的喉入口，下边界是无名动脉与气管食管沟的交叉点（靠近右侧肺尖胸膜），内边界是食道的边缘，外边界是颈总动脉的内缘，深达颈深筋膜（椎前筋膜）。VIb区淋巴结解剖空间狭窄，完整解剖该区域的淋巴及脂肪组织可导致多种并发症，例如RLN损伤、甲状旁腺功能低下、胸膜破裂、乳糜漏等。超声作为术前评估甲状腺癌淋巴结转移情况的首选检查方式，但是对CLNM敏感度不高（30.0%～35.3%）[31-32]，主要是因为超声无法探测深部解剖结构，无法明确检测到淋巴结微转移[33]，而且受到检测者经验与检测设备等因素的影响。由于VIb区淋巴结位置较深，表面大量脂肪组织，术前检查难以预测其转移情况，导致术后遗留或转移复发再次手术难度将更大。有研究者[30]认为VIb区淋巴结转移少，清扫难度大，并发症多，因此不需要常规对VIb区淋巴结清扫。但是是否对VIb区淋巴结进行清扫，应该因患者而异，有必要进一步探讨VIb区淋巴结转移的危险因素，对术前评估有VIb区淋巴结转移高危因素的患者行彻底的淋巴结清扫，特别是VIb区淋巴结的清扫。

4 cN0 PTMC患者VIb区淋巴结转移危险因素

相关研究[16-17,23,34-35]表明PTMC患者VIb区淋巴结转移与患者年龄、性别，肿瘤直径、多灶性、肿瘤位置、侵出包膜、腺外浸润、合并结节性甲状腺肿以及VIa区淋巴结转移等因素相关（表1）。李志祥等[36]报道关于PTC患者颈部淋巴结转移率，cN1患者明显高于cN0，但是cN0和cN1患者的VIb区淋巴结转移率（6.40% vs.2.86%）相似，cN0患者转移率甚至更高，这反映了术前VIb区淋巴结难以预测，cN0或者cN1患者对VIb区淋巴结转移以及转移相关危险因素影响甚微。

表1 PTMC VIb区淋巴结转移相关危险因素研究比较Table1 Comparison of the risk factors for VIb level lymph node metastasis in PTMC

表1 PTMC VIb区淋巴结转移相关危险因素研究比较（续）Table1 Comparison of the risk factors for VIb level lymph node metastasis in PTMC (continued)

4.1 患者性别与年龄

PTMC患者的性别和年龄是影响淋巴结转移的重要因素，Li等[17]在多因素分析中，指出男性是影响PTMC患者VIb区淋巴结转移的独立危险因素，大量研究[16,35,37]都显示男性是VIb区淋巴结转移的危险因素，虽然男性患者较女性发病率较低，但往往侵袭性更高。患者年龄＜45岁也是PTMC患者VIb区淋巴结转移的一项危险因素[16-17,35]，然而PTC患者年龄＜45岁被认为预后良好，美国癌症联合会（第7版）TNM分期系统将大多年龄＜45岁的患者分为I期[14]，这一有趣的现象在学术界并没有明确的解释，笔者认为可能是由于PTMC患者即使出现VIb淋巴结转移，也不会影响到患者预后。然而也有研究[23,34]证明VIb区淋巴结转移与患者性别、年龄无关，这可能是由于研究样本量少，存在选择偏倚造成的。

4.2 肿瘤直径、数量与位置

目前，大量研究[16-17,23,35]报道肿瘤直径是影响PTMC患者VIb区淋巴结转移的危险因素之一，较多研究认为肿瘤直径＞0.5 cm[12-13,30]是危险因素，而万福强等[16]的研究是以肿瘤直径0.8 cm作为截点。研究[8,10,38]认为发现肿瘤直径＞0.5 cm是cN0 PTMC患者发生CLNM的危险因素。马文卿等[11]根据受试者工作特征曲线下面积评价，得出影响PTMC患者CLNM的肿瘤直径最佳截断值为0.575 cm。笔者建议将肿瘤直径0.5 cm作为cN0 PTMC VIb区淋巴结转移危险因素评估的阈值。多灶性是PTMC患者VIb区淋巴结转移的另一个独立危险因 素[16-17,23]，同样大量研究[37,39]证实多灶性是PTC患者VIb区淋巴结转移的危险因素，也是PTMC患者CLNM的危险因素[38,40]。Li等[17]研究指出在所有cN0 PTMC发生VIb区淋巴结转移的患者中肿瘤位于右侧腺体上级中部的患者占比最多（17.2%），刘文等[35]研究也证实了肿瘤位于右侧腺体腺体上级时，VIb区淋巴结转移率最高，是VIb区淋巴结转移的独立危险因素。

4.3 侵出包膜与腺外浸润

大量研究[16-17,23]指出PTMC VIb区淋巴结转移与肿瘤侵出包膜有关，同样PTC VIb区淋巴结转移也与其相关[30,37,39]。刘文等[35]报道腺外浸润是PTMC VIb区淋巴结转移的独立危险因素，并建议对术中见腺外浸润的患者行更为彻底的中央区淋巴结清扫，尤其要对VIb区淋巴结清扫得干净彻底；方铁等[39]研究指出cN0 PTC患者VIb区淋巴结转移也与腺外浸润相关。

4.4 合并结节性甲状腺肿与桥本氏甲状腺炎

刘文等[35]报道PTMC患者合并结节性甲状腺肿是VIb区淋巴结转移的危险因素，而VIb区淋巴结转移与合并桥本氏甲状腺炎无关[23,30,35]。郑荆洲 等[12]报道PTMC患者合并桥本氏甲状腺炎是侧颈淋巴结转移的危险因素，但与CLNM无关。

4.5 颈部淋巴结转移

PTMC患者VIb区淋巴结转移与VIa区淋巴结转移密切相关[16,34-35]，刘文等[35]报道当VIa淋巴结转移超过2枚时，VIb区淋巴结转移风险将升高 8.4倍，万富强等[16]报道VIa淋巴结转移≥3枚是VIb区淋巴结转移的风险因素。相关研究[35,41]报道右侧颈淋巴结转移是VIb区淋巴结转移的独立危险因素，Luo等[37]报道PTC在有右侧颈淋巴结转移的情况下VIb区转移率为52.63%，相反情况下VIb区淋巴结转移率为10.40%。然而国内外指南与专家共识对cN0的PTMC患者不进行预防性的侧颈淋巴结清扫[6,15]，因而cN0 PTMC患者右侧颈淋巴结转移不作为VIb区淋巴结转移的危险因素。

5 小 结

cN0 PTMC患者VIb区淋巴结转移在临床上具有十分重要的意义，目前相关研究尚少，且都是单中心的回顾性研究，缺乏长期随访数据。cN0 PTMC患者VIb区淋巴结转移的相关危险因素可能包含男性、年龄＜45岁、肿瘤直径＞0.5 cm、肿瘤位于右侧腺体上级、多灶性、侵出包膜、腺外浸润、合并结节性甲状腺肿、VIa区淋巴结转移。PTMC患者VIb区淋巴结转移因素需进一步的大样本、多中心的前瞻性研究证实。