Watchman封堵器左心耳封堵术后器械相关血栓的发生率及临床转归的Meta分析

夏林莺 刘毅 陶凌

器械相关血栓（device-related thrombus，DRT）形成是左心耳封堵术（left atrial appendage closure， LAAC）后中远期较常见的影像学相关并发症。Watchman封堵器是目前唯一通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的器材，现广泛应用于临床。随着应用Watchman封堵器行LAAC病例数的累积，LAAC术后DRT问题的出现可能削弱或者抵消LAAC预防栓塞的作用［1］。DRT发生率为0～17%［2］。然而，DRT是否增加血栓栓塞的风险仍未有定论［3-4］。因此，本研究对心房颤动（房颤）患者应用Watchman封堵器行LAAC术后DRT的发生率及DRT的临床转归进行Meta分析。

1 对象与方法

1. 1 纳入排除标准

纳入标准：（1）研究类型为应用Watchman封堵器行LAAC治疗房颤涉及术后DRT的随机对照研究、队列研究或病例对照研究；（2）研究对象≥100例，随访时间≥6个月；（3）每项研究至少包括Watchman封堵器LAAC术后DRT的发生率。排除标准：（1）二次发表的文献；（2）与研究目的无关的外科手术及机制研究，一站式杂交手术，其他经皮或经心包左心耳封堵器械研究（非Watchman），动物实验，病例，专家共识，会议摘要及综述；（3）数据不完整的研究；（4）仅涉及亚组分析的研究（仅包括高龄患者或仅包括既往脑出血患者等）。

1. 2 文献检索及筛选

计算机检索PubMed、EMbase、中国知网和万方数据库，检索时间为1999年12月至2018年12月。检索关键词：左心耳封堵（left atrial appendage closure/ left atrial appendage occlusion）、Watchman装置（Watchman）、血栓（thrombus/thrombi/thrombosis/clot）。英文检索式为：Watchman（All fields）AND left atrial appendage closure（All fields） OR left atrial appendage occlusion （All fields） AND thrombus（All fields） OR thrombi （All fields） OR thrombosis（All fields） OR clot（All fields）；中文检索：左心耳封堵和Watchman封堵器和血栓。仔细阅读文献摘要及全文，结合文献纳入与排除标准进行筛选。最终提取资料：（1）一般资料，包括文章题目、作者、期刊名、发表时间；（2）研究特征，包括研究对象的一般资料、血栓栓塞风险评分（CHA2DS2-VASc）及出血风险评分（HAS-BLED）、随访时长；（3）结局指标，包括Watchman封堵器LAAC术后DRT、发生DRT且随访期间新出现的卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）。

1. 3 统计学分析

采用MINORS（Methodological Index for Nonrandomized Studies）条目对文献质量进行评价。采用Stata软件进行数据分析及发表偏倚检测。数据处理后，若异质性检验P＞0.10，提示各研究间异质性差异无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验P≤0.10，提示各研究间异质性差异有统计学意义，采用随机效应模型进行Meta分析，并分析异质性来源。若漏斗图不对称，则采用Harbord加权线性回归法对漏斗图的不对称性进行检验，若P＜0.05提示存在发表偏倚。

2 结果

2. 1 文献检索结果

共计检索到文献551篇：PubMed 109篇，EMbase 397篇，中国知网24篇，万方数据库21篇。逐层筛选后最终纳入11篇（图1）。

2. 2 文献质量评价结果

11篇研究根据MINORS条目进行评价（表1），文献评分为（10.64±1.29）分。

2. 3 所纳入研究相关特征

本研究共纳入4664例患者，其中男性占62.6%，4603例Watchman封堵器成功置入。各项研究CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分如表2，所纳入研究的对象均为高栓塞高出血风险患者，人群的同质性较好。

图1 纳入文献筛选流程图

表1 用MINORS 条目评价纳入文献（分）

2. 4 Watchman封堵器LAAC术后DRT事件发生率

成功置入Watchman封堵器的4603例患者中共148例出现DRT事件（表3）。DRT事件Meta分析结果显示（图2），纳入的11项研究中，DRT事件发生率存在一定的统计学异质性（I2=65.8%，P=0.001），采用随机效应模型进行合并分析结果显示，Watchman封堵器LAAC术后随访过程中DRT事件发生率为3.0%（95%CI2%～4%，图2）。

2. 5 Watchman封堵器LAAC术后DRT的临床转归

大部分DRT为无症状的，DRT引起卒中事件的概率为11.5%（17/148，0例TIA，17例缺血性卒中），未明确说明DRT相关卒中事件的研究被剔除（1例，表4）。DRT与缺血性卒中/TIA的相关性Meta分析结果显示，纳入的10项研究中，各研究间同质性较好（I2=0.0，P=0.617），采用固定效应模型进行合并分析结果显示，Watchman封堵器LAAC术后DRT患者发生缺血性卒中/TIA的相对危险度为3.57（95%CI2.13～6.00，图3）。

2. 6 发表偏倚评估

采用漏斗图分析Watchman封堵器LAAC术后DRT事件的发表偏倚。纳入11项研究中DRT事件发生率结局指标的漏斗图有较好的对称性，所纳入研究受发表偏倚影响较小（图4）；涉及DRT临床转归的研究10项，其中5个研究暴露组（即发生DRT）未发生缺血性事件，故仅对其余5个研究进行偏倚分析，漏斗图不对称检验（P=0.704）提示无明显发表偏倚（图5）。

表2 各项研究入组人群一般资料及临床特征比较

表3 Watchman 封堵器LAAC 术后器械相关血栓事件（例）

图2 器械相关血栓事件的Meta分析

表4 Watchman 置入术后器械相关血栓与非器械相关血栓的卒中/TIA 事件（例）

3 讨论

本研究是关于Watchman封堵器LAAC术后DRT发生率及DRT与卒中事件相关性的Meta分析。DRT若无脱落，可无任何临床表现，主要是在复查经食管超声心动图（transesophageal echocardiography， TEE）时发现。如果DRT脱落则可引起相应的血栓栓塞，根据栓塞部位不同则会出现相应的临床表现。本研究根据严格的纳入与排除标准，最终纳入11篇文献（包括11项研究），共4603例Watchman封堵器成功置入，共发生DRT事件148例，DRT引起卒中事件的发生率为11.5%。

3. 1 异质性分析

图3 器械相关血栓与缺血性卒中/TIA的相关性Meta分析

图4 器械相关血栓事件的漏斗图

图5 器械相关血栓与缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的相关性漏斗图

本研究纳入国内外研究，存在人种、手术操作、患者血栓风险、术者学习曲线、样本量、影像学手段、随访频次等差异，因此研究间存在临床异质性。本研究纳入各项研究MINORS评分为（10.64±1.29）分，其中包含对既往随机对照试验的回顾性研究，且各项研究均未规定影像学指标作为主要终点。缺乏基于DRT为研究终点的高质量的对照研究。但本研究剔除了样本量＜100例患者的研究，并要求随访时间≥6个月，一定程度上减少了研究的异质性。

3. 2 Watchman封堵器LAAC术后DRT发生率及临床转归

成功置入Watchman封堵器的4603例患者中共148例出现DRT事件，Meta分析结果显示Watchman封堵器置入术后随访过程中DRT事件发生率为3.0%。图3显示各项研究DRT发生率存在一定的异质性。DRT发生率波动较大，可能是由于样本量不同，缺乏对DRT影像学的统一定义，DRT检测的影像学手段不同，影像学随访频次不同。虽然TEE是DRT诊断的金标准，但其对器械表面薄层血栓的判断仍具有难度致使DRT的发生率可能被低估，且各项研究均未规定影像学指标作为主要终点。DRT脱落是否引起血栓栓塞事件的发生仍存在争议［3-4］。本研究Meta分析结果显示，Watchman封堵器LAAC术后DRT组患者发生缺血性卒中/TIA的危险度为3.57（95%CI2.13～6.00），提示DRT的发生可能增加缺血性卒中/TIA的风险。尽管如此，绝大多数发生DRT的患者（88.5%）没有发生缺血性事件，且纳入研究报道的大部分缺血性事件（90.4%）发生于未发生DRT的患者。因此，仍需后续对LAAC术后缺血性事件的潜在机制进行探索。随着LAAC在国内外例数的快速增长，单凭DRT似乎还不足以解释大部分缺血事件的发生。尽管如此，DRT的发生仍增加随后发生缺血性事件的风险，因此术后应嘱咐患者定期随访并给予适当防治措施。

3. 3 不足及展望

目前有关Watchman封堵器LAAC术后DRT的国内外研究仍然较少，且无基于DRT的随机对照研究，因此纳入的11项研究均为队列研究或病例对照研究，存在临床异质性，同时缺乏以Watchman封堵器LAAC术后DRT为研究终点的前瞻性观察性研究，导致本研究纳入文献的设计类型证据能力欠佳，合并分析的借鉴意义不充分。因此，亟需开展国内外相关的临床研究以便更好地认识Watchman封堵器LAAC术后DRT的危险因素、临床转归及制定相应的治疗策略。

4 结论

Watchman封堵器LAAC术后DRT发生率为3.0%（95%CI2%～4%）。Watchman封堵器LAAC术后DRT的发生，增加3.57倍的缺血性卒中/TIA风险。