急性百草枯中毒的预后因素分析

马涛，邢宏运，李晓明，吴鹏强，陈燕

(西南医科大学附属医院血液内科，泸州 646000)

百草枯(paraquat)是一种在国内外广泛使用的有机杂环类接触性除草剂[1]。百草枯具有良好的除草效果，且对环境污染小，故而得到广泛使用，但对人畜有较强毒性。百草枯进入人体后可使肝脏、肾脏、心脏、肺部、消化道等多脏器出现损害或衰竭，中毒后病死率极高[2]。百草枯中毒后无特异性解毒药物，目前主要采用洗胃、导泻、血液灌流、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗氧化等药物治疗。一般认为口服浓度为20%的原液10～20 mL即可致死，死亡率达25%～80%[3]。为提高抢救成功率，现就我院收治235例急性百草枯中毒(acute paraquat poisoning，APP)患者的预后进行回顾性分析，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1临床资料 于2013年6月—2018年7月我院收治的APP患者共311例。纳入标准：①明确的口服百草枯中毒的病史，尿中百草枯定性实验阳性；②中毒至就诊时间<48 h；③住院时间≥3 d；④病历资料完整。排除标准：①合并其他药物中毒；②急性病发作或创伤；③合并严重心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病。

1.2治疗方法 入院后完善患者血常规、生化、电解质、凝血检验等检测。入院后尽早行血液灌流，根据患者不同临床表现给予对症治疗，总体治疗原则为洗胃、导泻、保护脏器、补液、抗氧化(环磷酰胺0.2 g×7 d)、抗肺纤维化、抗感染等。

1.3随访及分组 自入院之日随访至死亡或服毒30 d止。根据随访结果分为生存组及死亡组。记录2组服用剂量、入院血糖、服毒到洗胃的时间、服毒到血液灌流时间、服毒前有无饮酒、是否使用血液灌流加注射用环磷酰胺(0.2 g·d-1，7 d)、住院天数、一般症状、常规实验室检查，并进行分析。

2 结果

2.1一般资料 符合纳入、排除标准患者共有235例，男107例，女128例，平均年龄(37.14±16.49)岁。其中81例患者服毒剂量<20 mL，96例患者服毒剂量在20～100 mL，58例患者服毒剂量>100 mL；治疗期间使用环磷酰胺联合血液灌流治疗100例(42.6%)，二者均未使用54例(23.0%)；服毒到洗胃时间1.00[0.92，3.00] h，服毒到血液灌流时间9.00[6.00，15.25]h；住院天数3.00[1.00，9.00] d；入院血糖(7.06±1.98) mol·L-1，实验室检查结果：钾离子(K+)3.54[3.12，3.91] mmol·L-1，钠离子(Na+)140.05[137.25，142.40] mmol·L-1，氯离子(Cl-)104.70[100.90，108.05] mmol·L-1，钙离子(Ca2+)2.25[2.06，2.38] mmol·L-1，尿肌酐(Urea)8.41[4.94，18.00] mmol·L-1，血肌酐(Crea)118.55[63.88，397.33] μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)30.30[15.70，109.00]U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)43.30[23.60，124.30] U·L-1，清蛋白(ALB)41.50[36.29，47.80] g·L-1，总胆红素(T-BiL)15.40[9.25，38.20] μmol·L-1，白细胞(WBC)14.50[10.44，20.41]×109·L-1，中性粒细胞(NEU)12.30[8.43，18.13]×109·L-1，血红蛋白(HGB)138.00[125.00，150.00] g·L-1，血小板计数(PLT)227.00[182.00，287.00]×109·L-1。患者症状方面，发热：无128例(54.5%)，有64例(27.2%)，未记录43例(18.3%)；消化道出血；无185例(78.7%)，有10例(4.3%)，未记录40例(17.0%)；肺纤维化: 无115例(48.9%)，有45例(19.1%)，未记录75例(31.9%)；少尿:无162例(68.9%)，有33例(14.0%)，未记录40例(17.0%)。服毒前饮酒: 无215例(91.5%)，有19例(14.0%)，未记录1例(0.4%)。

2.2患者预后情况 随访时间为30 d，在随访期间共95例患者死亡，累计死亡率为40.5%，平均生存时间为22.35 d，95%CI(21.03，23.67) d，共13例患者在随访过程中失访，见图1。

图1 235例患者的生存曲线

2.3患者预后的影响因素分析

2.3.1死亡组患者与存活组(包括截尾数据)的一般临床资料比较 两组患者服毒剂量、住院天数、入院血糖、服药到血灌时间、血液灌流加使用环磷酰胺、Urea、Crea、ALT、AST、T-BiL、WBC、NEU、HGB组间差异有统计学意义，其余指标差异无统计学意义，见表1。

2.3.2单因素COX回归模型 将表1中单因素分析具有统计学意义的因素纳入单因素COX回归模型，分析结果显示：服毒剂量(高比低)、入院血糖值(高 比低)、ALT(异常组比正常组)、AST(异常组比正常组)、T-BiL(异常组比正常组)、WBC(异常组比正常组)、NEU(异常组比正常组)的HR均差异有统计学意义，且其值均大于1，说明这些指标异常均是患者出现死亡的危险因素；此外，血液灌流加使用环磷酰胺(使用组比未使用组)其HR值差异有统计学意义，且其值小于1，说明血液灌流加使用环磷酰胺能降低患者的死亡风险，见表2。

2.3.3多因素COX回归模型 将表2中单因素COX回归模型中具有统计学意义的因素纳入多因素COX模型，变量的纳入方法为“向前法(Wald)”，经过4步迭代运算，最终纳入模型的变量有服毒剂量、血液灌流加使用环磷酰胺、AST、WBC，即，此4个变量对于患者的预后有较为关键的作用。此外，鉴于AST在此模型中显著性为0.052，较为接近既定的检验水准，故更大样本的研究，可能更有助于回答该因素对于患者预后的影响，见表3，图2。

2.3.4血液灌流加使用环磷酰对患者生存曲线影响的比较 血液灌流加使用环磷酰胺组生存率为50.7%，未使用组生存率为25.9%，两组生存曲线比较采用Log-Rank检验，χ2=10.472，P=0.001，差异有统计学意义，说明血液灌流加使用环磷酰胺组生存率显著优于未使用组。见图3。

3 讨论

百草枯自1962年问世以来是世界上使用最广泛的接触性除草剂之一，它在农业生产中无害，对环境污染小，但百草枯对人体的毒性比其他任何除草剂都大，且没有特效解毒剂，造成了大量死亡[4]。百草枯口服致死剂量小，为15～20 mL，APP会导致多种器官衰竭，包括肝肾功能不全和肺纤维化，最终危及生命[5]。百草枯中毒的主要分子机制是对机体氧化-还原系统的破坏和细胞内的氧化应激反应[6]，故APP主要治疗方法为：洗胃+导泻+利尿加速毒物排泄，保护脏器，血液灌流清除体内毒物，环磷酰胺+激素抗氧化减轻炎症反应[7]。

表1 生存组与死亡组患者一般临床资料的比较

组别例数年龄/岁性别男女服毒剂量<20 mL例%20～100 mL例%>100 mL例%服毒前饮酒无例%有例%住院天数/d入院血糖/(mol·L-1)生存组14035.86±17.3363777592.65961.5610.313261.4842.15.50[2.25,12.00]6.35[5.50,7.38]死亡组9539.03±15.06445167.43738.55289.78338.61157.92.00[1.00,4.00]7.50[6.20,8.60]t/Z/χ21.4480.04092.4542.703-5.728-4.014P值0.1490.842<0.0010.100<0.001<0.001组别服毒到洗胃时间/h服毒到血灌时间/h发热无例%有例%肺纤维化无例%有例%消化道出血无例%有例%少尿无例%有例%生存组2.00[1.00,3.00]10.00[6.00,18.00]8062.53148.47060.92248.911059.5440.09860.51442.4死亡组1.00[0.58,2.00]7.00[5.00,12.00]4837.53351.64539.12351.17540.5660.06439.51957.6t/Z/χ2-1.531-2.5203.4591.9000.7873.662P值0.1260.0120.0630.1680.3750.056组别血液灌流加使用环磷酰胺无例%有例%K+Na+Cl-Ca2+Urea(mmol·L-1)生存组1425.95151.03.54[3.16,3.92]140.00[137.00,142.10]104.60[99.80,108.10]2.22[2.06,2.36]7.74[4.51,17.95]死亡组4074.14949.033.54[2.98,3.88]140.10[137.40,143.08]104.80[101.05,107.93]2.28[2.13,2.38]9.93[6.40,18.92]t/Z/χ29.038-0.499-0.609-0.161-1.527-2.080P值0.0030.6180.5430.8720.1270.038组别Crea/(μmol·L-1)ALTAST(U·L-1)ALB/(g·L-1)T-BiL/(μmol·L-1)生存组89.00[54.80,347.73]22.25[13.45,58.43]31.20[20.15,59.10]40.85[36.18,45.78]12.95[7.98,24.83]死亡组166.30[76.38,471.20]51.40[26.75,208.45]81.50[36.95,250.90]42.55[36.79,48.90]21.20[10.7,84.00]t/Z/χ2-2.493-5.006-5.894-1.282-3.880P值0.013<0.001<0.0010.200<0.001组别4WBCNEU(×109·L-1)HGB/(g·L-1)PLT/(×109·L-1)生存组11.97[9.43,16.38]10.33[7.27,14.38]134.00[123.00,145.00]225.00[184.00,276.00]死亡组19.04[14.10,24.65]17.50[12.33,22.98]143.50[131.00,155.00]234.00[180.75,292.50]t/Z/χ2-6.432-6.569-3.715-0.726P值<0.001<0.001<0.0010.468

表2 患者生存情况的单因素COX回归模型

Tab.2 Univariate COX regression model of patients survival

变量HR(95%CI)P值服毒剂量 <20 mL1 20～100 mL6.275(2.646,14.881)<0.001 >100 mL35.392(15.060,83.174)<0.001入院血糖2.782(1.346,5.749)0.006服用到血灌时间(≥10 h比<10 h)0.670(0.418,1.074)0.096血液灌流加使用环磷酰胺0.514(0.337,0.782)0.002Urea1.312(0.869,1.981)0.196Crea1.473(0.937,2.314)0.093ALT2.102(1.393,3.171)<0.001AST3.351(1.979,5.675)<0.001T-BiL1.508(1.005,2.263)0.047WBC3.082(1.493,6.361)0.002NEU2.566(1.122,5.869)0.026HGB1.346(0.890,2.037)0.159

APP的死亡率为20%～80%，本文共统计分析235例急性百草枯中毒患者，随访30 d内死亡率为40.5%，与王鸾等[8]报道37%相似。将患者按服毒剂量分为<20 mL组，20～100 mL组和>100 mL组，针对3组患者进行生存分析，发现3组死亡率分别为7.4%，38.5%，89.7%，且差异有统计学意义，提示服毒剂量是患者预后的决定因素，国外早有相关研究支持[9]。

建立单因素COX回归模型分析结果提示服毒剂量、入院血糖值、ALT、AST、T-BiL、WBC、NEU的异常均是患者出现死亡的危险因素。血糖可在炎症反应时出现升高，高血糖诱导细胞凋亡，损害粒细胞功能，引起各种感染，而血糖的升高可能由于患者服毒剂量过高，且机体存在胰岛素抵抗所致[10-11]。ALT、AST、T-BiL的早期异常主要代表肝脏、心肌、肌肉功能的损害，肝功能异常可导致患者出现凝血异常，上述指标出现的越早、越高提示患者预后越差[12-13]。FENG等[14]对96例APP患者的临床资料进行统计分析，发现死亡组患者WBC中位数为19.22×109·L-1，明显高于生存组。高白细胞参与APP患者器官功能损害的发生，其释放的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)参与百草枯急性肺损伤的发生[15]。故入院时血糖的高低、AST、WBC与患者预后相关。

多因素分析按照HR由高到低排列，依次为服毒剂量、WBC、AST，服毒剂量仍然是判断患者预后的最主要因素，但在服毒剂量不明确的情况下，WBC与AST的高低对判断预后有重要作用。

在治疗方面，服毒到洗胃时间、服毒前有无饮酒、服毒到血灌时间、是否使用环磷酰胺联合血液灌流治疗等指标。服毒到洗胃时间两组比较差异无统计学意义，但刘卫国等[16]研究发现服毒到洗胃时间可明确影响患者的预后，可能洗胃方式不同相关，其使用留置胃管洗胃，每4～6 h1次，持续2～3 d，可更全面地清除未吸收毒素。服毒到血灌时间及是否使用环磷酰胺联合血液灌流治疗两组间差异有统计学意义，可改善患者预后。百草枯中毒后1～4 h在血浆中达到浓度高峰，并迅速分布到全身多脏器，尤其是肺部，故血液灌流越早效果越佳，血液灌流是利用活性炭的吸附原理清除毒素，对APP患者其疗效优于血液透析[17-18]。环磷酰胺具有广泛的免疫调节作用，可减轻炎症反应，影响自身免疫，引起白细胞减少，减轻白细胞所致急性肺损伤，多项研究支持使用环磷酰胺可降低患者病死率[7，19-20]。将使用环磷酰胺联合血液灌流治疗与未使用者进行生存分析，差异有统计学意义，说明血液灌流加使用环磷酰胺组生存率显著优于未使用组。本文研究支持使用环磷酰胺联合早期血液灌流治疗可降低患者死亡率，但多因素研究分析提示其仍难以改善服毒剂量较大患者的预后。

表3 患者生存情况的多因素COX回归模型

图2 不同服毒剂量患者的生存曲线比较

Fig.2 Comparison of survival curves of patients with different doses of poison

图3 血液灌流加使用环磷酰对患者生存曲线影响的比较

Fig.3 Comparison of the effect hemoperfusion plus cyclophosphamide on the survival curves of patients

本研究认为，服毒剂量、AST、WBC与患者预后相关，但服毒剂量的多少是主要影响因素。尽早进行血液灌流及使用环磷酰胺联合血液灌流治疗可改善部分患者的预后。针对APP的治疗，需根据预后指标不同采取综合治疗方案，以求减轻患者痛苦及延长生存时间。