糖化血红蛋白与冠状动脉微血管心绞痛的关系研究

陈雪瑾，祁春梅，金静静

随着医疗技术的日益成熟，冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）对心肌缺血及冠心病患者预后的影响愈加严重。研究表明，CMVD患者主要不良心血管事件如心力衰竭、猝死和急性心肌梗死等发生率较高[1-2]。目前关于冠状动脉微血管心绞痛（coronary microvascular angina，CMVA）的发生机制尚不完全明确，可能与冠状动脉微血管结构与功能异常[3]、血管内皮功能损伤[4]、血流储备减少、自主神经功能障碍、雌激素不足[5]、疼痛感知异常[6]等有关，且各异常变化间互相重叠。因此CMVA患者需及早诊断并尽早接受治疗，以降低主要不良心血管事件发生风险及病死率，提高患者生活质量，进而改善预后。在临床上，采用冠状动脉CT血管造影（CTA）及冠状动脉血管造影等技术检测CMVD的准确性较低[7-8]，而准确性较高的检查方法如TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion grades，TMPG）[9]、心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）[10]、心血管磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）[11]、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）[12]等价格昂贵且尚未在基层医院普及，因此探寻能够简单、有效评估CMVA的指标极为重要。糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）是反映受试者近期血糖情况的金指标，且与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发病率有一定关系[13-14]。研究证明，HbA1c是2型糖尿病患者发生心血管疾病的危险因素，但其对CMVD的临床意义尚未明确[15]。本研究旨在探讨HbA1c与CMVA的关系及患者的影像学特征，为评估CMVA患者病情及治疗提供可靠依据。

1 对象与方法

1.1 CMVA、糖尿病的诊断标准

1.1.1 CMVA诊断标准[12]（1）具有典型劳力性心绞痛症状；（2）有心肌缺血客观依据：静息十二导联心电图（electrocardiogram，ECG）、运动负荷试验提示ST段水平型或下斜型压低≥0.1 mV、心肌缺血表现；（3）冠状动脉CTA或冠状动脉血管造影检查显示无明显心外膜下冠状动脉狭窄（狭窄率<50%），管壁光滑，无造影剂延迟，左心室功能正常。

1.1.2 糖尿病诊断标准 存在多食、多饮、多尿、皮肤瘙痒、视力模糊及不明原因体质量下降等代谢紊乱现象，且随机血糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（oralglucose tolerance test，OGTT）后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.2 研究对象 选取2018年1月—2019年9月徐州医科大学第二附属医院收治的CMVA患者57例作为CMVA组，均符合CMVA的诊断标准[12]。排除标准：（1）合并冠状动脉大血管疾病、心肌炎、心肌病、严重心脏瓣膜疾病、心力衰竭及高血压者；（2）合并严重肝肾功能不全、自身免疫性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、严重创伤、感染、脑血管疾病、甲状腺疾病及周围血管疾病者；（3）近1个月内有手术史、休克者；（4）因主动脉夹层、气胸、肺栓塞等原因引发胸痛者。另选取2型糖尿病患者50例作为糖尿病组，排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病等其他类型糖尿病者；选取本院同期健康体检者32例为健康对照组。三组患者性别、年龄、吸烟史比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经徐州医科大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准，且患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.199锝m-甲氧基异丁基异腈（99Tcm-methoxy isobutyl isonitrile，99Tcm-MIBI）门控心肌灌注显像（gated myocardial perfusion imaging，G-MPI）图像采集与分析 受试者均建立静脉通道并缓慢泵入腺苷140μg·kg-1·min-1，3 min后静脉注射99Tcm-MIBI 760 MBq，而后以原剂量继续静脉泵入腺苷3 min，共计用药6 min。若腺苷99Tcm-MIBI G-MPI负荷图像异常，则立即行99Tcm-MIBI G-MPI静息像；应用Infinia HK4双探头型单光子发射型计算机断层显像仪（美国通用电气公司生产）检测受试者99Tcm-MIBI G-MPI，检测过程中需配备低能高分辨平行孔准直器，两探头自右前斜45°至左后斜45°，绕心脏旋转180°，5.6 ℃/体位，每个心动周期8帧，矩阵64 mm×64 mm，放大2倍；采用Butterworth滤波反投影法对所有G-MPI进行图像重建，从而获得水平长轴、短轴及垂直长轴图像。最后，由两名资深的核医学医师采用双盲法判读图像，并参照《核素心肌显像规范化报告书写专家共识（2018版）》[16]诊断心肌缺血。

表1 三组一般资料比较Table 1 Comparison of general information in the three groups

1.3.2 实验室检查指标 受试者均于入院次日清晨抽取空腹外周静脉血5 ml，应用AU680型全自动生化分析仪（贝克曼库尔特公司生产）检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、FBG、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及HbA1c。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料分析采用χ2检验；CMVA影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制受试者工作特征（ROC）曲线以评价hs-CRP、HbA1c对CMVA的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

表2 三组实验室检查指标比较Table 2 Comparison of experimental examination indexes in the three groups

2 结果

2.199Tcm-MIBI G-MPI结果分析CMVA组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像均见心肌放射性分布异常，存在不同程度心肌缺血，见图1；糖尿病组及健康对照组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像均未见明显心肌缺血改变，见图2、3。

2.2 实验室检查指标三组TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG比较，差异无统计学意义（P>0.05）；CMVA组、糖尿病组患者hs-CRP、HbA1c高于健康对照组，CMVA组患者hs-CRP、HbA1c高于糖尿病组，差异有统计学意义（P<0.05，见表2）。

2.3 影响因素分析 将hs-CRP、HbA1c（赋值：均为实测值）作为自变量，以CMVA（赋值：否=0，是=1）为因变量行多因素Logistic回归分析，结果显示，hs-CRP、HbA1c是CMVA的独立危险因素（P<0.05，见表3）。

表3 CMVA影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CMVA

2.4 预测价值 绘制ROC曲线显示，hs-CRP、HbA1c预测CMVA的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.848〔95%CI（0.785，0.911）〕、0.830〔95%CI（0.757，0.903）〕，最佳截断值分别为2.65 mg/L、5.85%，灵敏度分别为75.4%、54.4%，特异度分别为81.7%、96.3%，见图4。

3 讨论

图1 CMVA组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像Figure 1 99Tcm-MIBI G-MPI rest image and load image of patients in CMVA group

随着介入性心脏病学的快速发展，临床上存在越来越多反复出现胸痛但冠状动脉造影检查正常的患者。研究表明，49%的接受冠状动脉造影检查患者无明显血管狭窄，其中高达60%患者存在CMVD[17-18]。既往研究表明，59%心绞痛患者的冠状动脉造影检查无异常，但对血管扩张剂、腺苷和乙酰胆碱有异常反应，提示CMVD可能[19]。一项大型队列研究发现，64%无阻塞性冠状动脉疾病患者在血管反应性检测中存在CMVD，且男性和女性CMVD患病率无统计学差异[20]。也有研究发现，不同性别的2型糖尿病患者CMVD发生率存在统计学差异[21]。

CMVD指冠状动脉微循环结构/功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。LIKOFF等[22]于1967年首次发现典型心绞痛症状、心电图提示心肌缺血但冠状动脉造影检查显示血管无明显阻塞的特殊人群，而后KEMP[23]于1973年首次将此病命名为X综合征，CANNON等[24]于1988年指出此类疾病可能与CMVD有关，故将此病定义为CMVA。随着科研的不断进步，欧洲心脏病学会于2013年将其命名为微血管功能异常[25]，而《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[12]将此病命名为CMVD。

图2 糖尿病组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像Figure 2 99Tcm-MIBI G-MPI rest image and load image of patients in diabetes group

目前有关CMVD的影像检查方法有多种，各有优缺点。核素心肌灌注显像通过心肌摄取核素水平反映心肌血流灌注情况，进而了解心肌细胞的存活状况及其功能状态，对判断心肌缺血部位、程度及范围有一定准确性。既往研究表明，99Tcm-MIBI G-MPI对CMVA的准确诊断、风险分层及疗效评价具有重要的临床价值[26-27]。核素心肌灌注显像分为静息试验和负荷试验，临床上常选择静息试验联合药物负荷试验以提高诊断CMVA的灵敏度，而药物负荷试验所用药物较多，其中腺苷是检测冠状动脉微血管功能的非内皮依赖性舒张血管药物。本研究利用99Tcm标记的示踪剂，记录静息和腺苷负荷状态下心肌中显像剂的放射活性，了解核素分布情况而评估心肌缺血情况。本研究结果发现，CMVA组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像均见心肌放射性分布异常，存在不同程度心肌缺血；而糖尿病组及健康对照组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像均未见明显心肌缺血改变，表明99Tcm-MIBI G-MPI对CMVA具有一定的应用价值。

图3 健康对照组患者99Tcm-MIBI G-MPI静息像及负荷像Figure 3 99Tcm-MIBI G-MPI rest image and load image of patients in healthy control group

研究表明，糖尿病、高脂血症等传统危险因素对血管内皮功能障碍和CMVD均具有致病作用[28]。邱惠等[29]研究表明，糖尿病患者血管病变与心脏疾病发生风险呈正相关，且患者微血管病变发生与血糖升高呈线性相关，因此血糖升高可能会引发微血管病变，尤其是糖尿病早期就可能存在微血管功能异常，而微血管结构改变发生于糖尿病确诊后。研究表明，有效控制血糖（HbA1c<6.5%）可极大降低微血管事件发生风险[30]。因此，早期发现并有效控制血糖水平可预防CMVD进展和危害。

图4 hs-CRP、HbA1c对CMVA预测价值的ROC曲线Figure 4 ROC curve for predictive value of hs-CRP，HbA1c on CMVA

目前，临床常基于HbA1c水平以反映人体近2～3个月血糖控制情况。KHAW等[31]研究发现，HbA1c每增加1%，则会进一步增加患者心因死亡率。另有研究表明，HbA1c升高与冠状动脉微血管功能障碍相关[32]。HbA1c升高可导致血液中2，3二磷酸甘油酸与脱氧血红蛋白的结合能力下降，从而增加血红蛋白对氧的亲和力，致使氧释放量减少，进而导致血管内皮细胞缺氧；在高血糖的情况下，糖基化终产物可作用于单核巨噬细胞和血管内皮细胞表面受体而刺激其表达并分泌黏附分子，从而导致炎性因子激活和氧化应激，最终致使血管内皮功能紊乱[33]。此外，HbA1c还可促进内皮素分泌，抑制一氧化氮和前列环素等释放，致使血管舒缩素分泌失衡，最终导致冠状动脉微血管收缩、心肌缺血并诱发心绞痛。本研究结果显示，CMVA组患者HbA1c高于糖尿病组、健康对照组，糖尿病组患者HbA1c高于健康对照组，且HbA1c是CMVA的独立危险因素，可见HbA1c在CMVA发生中具有一定作用。本研究ROC曲线显示，HbA1c预测CMVA的ROC AUC较高，可见HbA1c对CMVA具有较高的预测价值。

研究表明，存在慢性炎症患者CMVD发生率高[34]。hs-CRP升高是炎症的一个特定指标，与冠状动脉疾病和CMVD患者内皮功能损伤有关。研究表明，与健康对照组相比，CMVD患者hs-CRP水平较高，且hs-CRP与CMVD存在相关性[35]。本研究结果显示，CMVA组患者hs-CRP水平高于糖尿病组、健康对照组，且hs-CRP是CMVA的独立危险因素，表明CMVA患者存在炎症，且hs-CRP对CMVA具有一定预测价值，与既往研究结果一致[36-38]。研究表明，炎性因子与糖尿病患者心血管疾病发生有关[39]，但本研究尚未探讨CMVA患者HbA1c与hs-CRP间的关系，后续可进行深入研究进一步验证。

综上所述，CMVA患者多存在不同程度心肌缺血，而HbA1c是CMVA的独立危险因素，且其对CMVA具有较高的预测价值；但本研究仍存在一定不足，由于选取的样本量较少，一些混杂因素可能会影响相关指标的检测，因此未来可以通过增加样本量、设计前瞻性试验来进一步探讨研究，更有利于预测CMVA的发生、发展，进而对其作出有效干预。

作者贡献：陈雪瑾、祁春梅进行文章的构思与设计；陈雪瑾、祁春梅、金静静进行研究的实施与可行性分析及论文的修订；陈雪瑾、金静静进行数据收集、整理、分析；陈雪瑾进行结果分析与解释并撰写论文；祁春梅负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。