局部措施预防化学性静脉炎的网状Meta分析

尹新博，王小开，张 燕，吴小文，何彩云

据美国药师学会统计，仅从20世纪70年代开始，通过静脉输液给药就占总给药途径的45%，之后逐年递增，到目前多数发达国家已设立静脉药物配置中心(pharmacy intravenous admixture services,PIVAS)[1]。化学性静脉炎是静脉输液的主要并发症之一，其发生率为1.5%～60.0%，通常发生在输注刺激性或者腐蚀性药物时，是一种无菌性炎症[2-3]。目前预防化学性静脉炎的常用措施有中心静脉置管(CVC)、经外周置入中心静脉导管(PICC)及输液港，但这些方法通常只应用于肿瘤或重症病人，且价格较高[4]。此外还有将适量肝素加入药液中或冲管液的措施，因存在全身不良反应发生率较高，且药物间可能产生相互作用的缺点，现在临床上已经较少使用[5]。局部措施，如外用药物或敷料，具有不良反应发生率较低，与药物产生相互作用的风险较小，且具有使用方便、成本低廉的优点[6]。但是在2016版美国静脉输液护理学会发布的静脉治疗实践标准[7]中提到，局部措施预防静脉炎的效果还有待进一步的研究。鉴于此，本研究采用网状Meta分析的方法，通过对不同局部措施预防化学性静脉炎的效果进行比较，为静脉输液病人选择最佳的局部措施提供可靠、科学的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照实验(randomized controlled trials,RCT)。②研究对象：存在静脉炎高风险因素(化疗，高渗性药物等)，需要实行预防措施的输液病人。③干预措施：在预防化学性静脉炎组，干预措施为在常规输液护理的基础上，给予病人输液部位不同的局部预防措施。试验组预防措施采用亲水性敷料(hydrocolloid dressing，HD)、非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NASIDs)、糖皮质激素(glucocorticoid，Glu)、抗凝血药(anticoagulant，ATC)、血管舒张药(Vasodilator，VAS)；对照组采用常规护理。④结局指标：依据美国静脉治疗协会的静脉炎诊断量表[7]，采用静脉炎总发生率作为结局指标。

1.1.2 排除标准

①非中、英文文献；②相关数据不全或重复发表的数据；③同时使用2种或2种以上的组内预防措施预防；④需自行配制的敷料或外用药物；⑤入组前已经存在静脉炎的病人；⑥静脉炎诊断标准不明确；⑦对预防措施过敏或禁忌的病人。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)，搜集不同局部措施预防输液相关性静脉炎的RCT，检索时限为1970年1月1日—2019年7月24日。并同时进行手工检索已经纳入的研究和相关系统性评价的参考文献，以补充获取相关的文献。通过CNKI和PubMed进行中英文同义词预检后确定检索策略，检索采取主题词与自由词结合的方式进行。英文检索词包括：“intravenous infusion”“intravenous chemotherapy”“randomized controlled trial”“RCT”“peripherally inserted central catheter”“external medicine”“prevention of phlebitis”“phlebitis、superficial phlebitis”“hydrocolloid dressing”“non steroidal anti-inflammatory drugs”“glucocorticoid”“anticoagulant”“vasodilator”“dressing”“gel”“oil”“cream”“powder”“solutions”“patch”；中文检索词包括：静脉输液/静脉化疗、随机对照试验、外周静脉置管、外用药物、静脉炎预防/静脉炎/浅静脉炎、亲水性敷料、非甾体抗炎药物、糖皮质激素、抗凝剂、血管扩张剂、敷料、凝胶、油、乳膏、粉剂、溶液、贴剂。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名录入员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第3方协助判断，如遇资料不全，则尽力联系原作者予以补充。文献筛选步骤：阅读题目与摘要，在排除明显不相关的文献后，阅读全文，确定是否最终纳入。提取资料内容包括：①基本信息，如标题、作者、年份、国家；②样本基本特征，如年龄、性别；③纳入研究的质量信息；④试验组及对照组的干预措施情况；⑤输液相关性静脉炎发生率。

1.4 质量评价

由2名研究人员根据澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2014)对RCT研究的真实性评价要求对纳入文献进行质量评价。评价内容包括：随机分组、研究对象盲法、分配隐藏、失访对象结局、评测者盲法、基线可比性、措施相同性、结局指标相同性、评测方法信度、资料分析方法。每项评价等级分为A(有，质量高)、B(有，质量一般)、C(无)、D(不清楚)、E(不适用)。

1.5 统计学方法

首先采用Stata SE 15进行直接Meta分析，结局指标效应值选用危险比值(risk ratio，RR)及95%置信区间(credible interval，CI)。采用I2进行异质性判断，若P≥0.1，I2<50%，采用固定效应模型；若P<0.1，I2≥50%，选用随机效应模型进行分析。使用Stata SE 15制作网状贡献图，展示不同干预措施之间存在的关系以及相应干预措施在网状分析中的权重。ADDIS 116.5软件进行基于贝叶斯学派的网状Meta分析，使用潜在尺度减少因子(potential scale reduction factor，PSRF)判断模型收敛性，若PSRF值趋向于1则使用一致性模型(consistency)进行分析，否则使用不一致性模型(inconsistency)分析，并得到后验概率排序图，最后使用节点分析(node split)评估直接比较与间接比较的一致性，若P>0.05则认为一致性较好。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

按照预先定好的文献检索策略及纳入、排除标准，初检出相关文献567篇，最终纳入27篇[8-34]文献进行分析。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的文献中，21篇为中文文献，6篇为英文文献，最终纳入27项RCT，共3 423例输液病人，其中26篇文献以常规护理作为对照组，4篇[8-11]文献为盲法，共涉及6种干预措施，分别为HD，NASIDs，Glu，ATC，VAS。纳入文献基本特征见表1。纳入文献中3篇[12-14]为ATC与试验组比较，4篇[15-18]为Glu与试验组比较，1篇[19]为Glu与HD比较，11篇[20-30]为HD与试验组比较，3篇[9,31-32]为NASIDs与试验组比较，1篇[33]为VAS、NASIDs与试验组之间的三臂研究比较，4篇[8,10-11,34]为VAS与常规护理之间的比较，干预措施之间的关系见图2，网状证据图可见多干预之间同时存在直接与间接比较。

表1 纳入文献基本特征

图2 预防化学性静脉炎干预措施网状证据图

2.3 纳入文献质量评价

根据澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2014)对RCT研究的真实性评价要求，得出本次分析纳入的文献质量评价。本次分析纳入的27篇RCT质量评价结果见表2。

表2 纳入文献质量评价

2.4 传统Meta分析结果

在传统Meta分析中，因纳入的27项RCT中，26项设置了常规护理作为空白对照组，因此其中1篇[19]文献未纳入分析，传统Meta分析结果：ATC、Glu、HD、NASIDs、VAS与常规护理之间的比较结果显示，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 不同干预措施预防化学性静脉炎的传统Meta分析结果

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 收敛性评估

经过50 000次迭代计算后PSRF均为1，收敛性良好，说明本研究采用一致性模型进行网状Meta分析信度较高。

2.5.2 一致性检验

采用ADDIS 1.16.5软件进行节点分析，所有结果显示差异均无统计学意义(P>0.05)，说明直接比较与间接比较结果无不一致性，详见表4。

表4 节点分析直接比较与间接比较异质性分析 RR(95%CI)

2.5.3 不同措施预防化学性静脉炎效果的网状Meta分析结果

网状Meta分析结果显示，在预防化学性静脉炎方面，HD优于Glu及常规护理，NASIDs优于VAS。其他预防措施比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见图3。

ATC1.02(0.27,3.76)Glu2.29(0.69,7.08)2.24(0.88,5.52)HD1.36(0.36,4.89)1.33(0.43,3.99)0.59(0.23,1.52)NASIDs0.17(0.06,0.45)0.16(0.07,0.36)0.07(0.04,0.12)0.12(0.05,0.27)常规护理0.61(0.17,2.16)0.59(0.20,1.87)0.27(0.11,0.68)0.45(0.16,1.24)3.65(1.78,8.19)VAS

图3 不同措施预防化学性静脉炎效果的网状Meta分析结果[RR(95%CI)]

2.6 干预措施类别排序

类别累积排序曲线分析(SUCRA)等级概率表结果显示HD(SUCRA等级概率:0.78)以及NASIDs(SUCRA等级概率：0.42)成为最佳预防措施的可能性最大，详见表5，干预措施概率排序图见图4。

表5 类别SUCRA等级概率表

图4 干预措施类别概率排序图

2.7 干预措施品种排序

对7种HD和NASIDs物进行品种排名，共涉及15项RCT，1 877例输液。其中2篇[31-32]为七叶皂苷钠凝胶与常规护理比较，1篇[33]为萘普生与常规护理比较，1篇[9]为联苯乙酸与常规护理比较，3篇[20,28,30]为水凝胶敷料与常规护理比较，6篇[21-22,24-26,29]为水胶体敷料与常规护理比较，2篇[23,27]为薄型泡沫敷料与常规护理对比。采用ADDIS 1.16.5软件得出排名前3位的局部措施分别是：水胶体敷料(SUCRA等级概率:0.53)，七叶皂苷钠凝胶(SUCRA等级概率:0.43)，水凝胶敷料(SUCRA等级概率:0.63)，详见表6，概率排序结果见图5。

表6 品种SUCRA等级概率表

图5 品种概率排序图

2.8 发表偏倚风险(见图6)

图6 比较校正漏斗图

3 讨论

化学性静脉炎是由于高浓度和高刺激性药物从静脉输注，或者药液外渗刺激导致静脉壁发生损伤的化学性炎症，是一种无菌性炎症。化学性静脉炎一旦发生，会给病人造成很大的痛苦，也会增加住院时间以及治疗费用[29]。目前预防静脉炎的局部措施主要有各类外用药和敷料，对比常规护理均能有效预防化学性静脉炎[8-9,18,21,33]，但目前尚无3种以上局部措施预防化学性静脉炎的效果比较。网状Meta分析通过比较多种措施，对局部措施有效性进行直接比较和间接比较并进行排序，发现HD和NASIDs在局部措施类别中效果最佳，其中水胶体敷料和七叶皂苷钠凝胶的预防效果较好。

3.1 不同类别局部措施预防化学性静脉炎的效果

本次研究共纳入27项RCT，3 423例输液操作，涉及6种局部措施，基于类别排序结果可知，HD和NASIDs能较好地预防化学性静脉炎，Glu与ATC效果均较差，VAS效果最差。但由于本研究纳入的关于ATC的文献只有3篇，样本量较小，统计效能较低，因此ATC的预防效果可能存在偏倚的风险[12-14]，并且HD均为中文研究，缺乏英文文献证明其在预防化学性静脉炎方面的作用，可能存在偏倚的风险。

3.2 不同品种局部措施预防化学性静脉炎的效果

为了得出最优局部措施，本研究进一步分析了前述类别排序中涉及的7种HD以及NASIDs，共纳入15篇RCT，1 877例输液操作，基于品种排序结果可知，水胶体敷料与七叶皂苷钠凝胶可以较好地预防化学性静脉炎。水胶体敷料是一种亲水性的新型敷料，主要成分为吸水性良好的羟甲纤维素钠、藻酸盐和聚氨基甲酸已酯半渗透性薄膜[35-39]，是目前临床上使用最广泛的HD，因此HD的预防效果可能存在偏倚的风险。七叶皂苷钠凝胶是一种中成药复合制剂，每克药物含有七叶皂苷钠10 mg与水杨酸二乙胺50 mg，其中七叶皂苷钠可减轻组织水肿，而水杨酸二乙胺可以减轻炎性反应[40]。

3.3 本研究的局限性

本研究仍存在以下的局限性：①纳入的中文文献质量不高，可能对结果产生一定的影响；②纳入的英文文献较少，仅6个国外研究，且均为小样本研究，可能存在一定的偏倚风险；③纳入研究中病人年龄与血管条件差异较大，可能导致临床异质性；④本研究缺乏敷料与外用药的价格，未能获得最有性价比的预防措施。

4 结论

本次研究得出了HD以及NASIDs能较好地预防化学性静脉炎的结论，ATC，Glu，VAS预防效果均不理想。为了得出最佳局部措施，本研究进一步分析了本次研究纳入的7种HD或NASIDs，其中水胶体敷料和七叶皂苷钠凝胶为预防化学性静脉炎的最佳局部措施。目前尚缺少对局部措施预防化学性静脉炎的经济效益分析的研究，且多为单中心的小样本研究，今后有望开展多中心、大样本的RCT，寻找效果较好、费用较低的局部措施。