CYP2C19*2 基因多态性与维吾尔族脑梗死患者氯吡格雷二级预防疗效的相关性研究

杨祺 吴中语 阿合叶克·阿德列提 阿卜力克木·麦麦提 严康 郝晨光（通讯作者）

（1 新疆医科大学 新疆 乌鲁木齐 830054）

（2 新疆医科大学第一附属医院神经内科 新疆 乌鲁木齐 830054）

脑梗死是脑卒中的主要类型，具有极高的致残率和较高的致死率,存活者中有40%以上复发[1]，如何预防其复发已成为研究的热点，氯吡格雷是脑梗死二级预防的指南推荐用药，但是个体对氯吡格雷的治疗反应性存在差异，某些患者经过标准氯吡格雷治疗后 ，仍有缺血性事件的发生,被称之为氯吡格雷抵抗[2]。目前多数学者认为 CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。CYP2C19*2 等位基因是最常见的功能缺失等位基因，可使氯吡格雷活性代谢物产生减少[3]，并且 CYP2C19 变异体的等位基因频率具有种族差异性[4]，维吾尔族作为新疆人口最多的少数名族，脑梗死的患病率高于汉族人群[5]，本研究旨在探讨维吾尔族脑梗死患者氯吡格雷二级预防疗效与CYP2C19*2 基因的多态性之间的关系，为临床个体化用药提供指导。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取新疆医科大学第一附属医院收治的维吾尔族脑梗死患者100 例，纳入标准：符合中华医学会神经病学分会脑血管病组制定的诊断标准，并经头颅核磁检查结果证实；NIHSS 评分大于3 分；正在接受氯吡格雷单药抗血小板治疗。排除标准：对氯吡格雷过敏或不耐受者；近期有出血倾向者；有严重肝脏疾病或凝血功能障碍者。

1.2 方法

1.2.1 CYP2C19*2 基因型检测：采用CYP2C19 试剂盒（百傲科技生物）进行基因检测。将患者分型为纯合子野生型（CYP2C19*1/*1），杂合子突变型（CYP2C19*1/*2）,纯合子突变型（CYP2C19*2/*2）。

1.2.2 随访不良缺血事件：分别在氯吡格雷治疗3 个月和6个月随访不良缺血事件（再发脑梗死，心肌梗死及心血管疾病所致的死亡）的发生情况，由神经科专科医师根据病史、神经系统查体、心电图、头颅影像学资料综合判定是否有不良缺血事件发生，随访期间有9 名患者失访。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS22.0统计学软件分析处理，计数资料采用率（%）表示，行χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 根据基因型构成分组

经检测分析，将患者分为纯合子野生型组（CYP2C19*1/*1）63 例(63.0%)；杂合子突变型组（CYP2C19*1/*2）32 例(32.0% )，纯合子突变型组（CYP2C19*2/*2）]5 例(5.0%)。见图。

2.2 维吾尔族脑梗死患者氯吡格雷治疗3 月野生型组和突变型组不良缺血事件发生率比较

突变型不良缺血事件的发生率（33.34%）组高于野生型组（12.07%）（P＜0.05），其中CYP2C19*2 等位基因是不良缺血事件发生的危险因素（OR=2.372，95% CI：1.051 ～6.231）。见表1。

2.3 维吾尔族脑梗死患者氯吡格雷治疗6 月野生型组和突变型组不良缺血事件发生率比较

突变型组不良缺血事件的发生率（36.36%）高于野生型组（12.07%）（P＜0.05），其中CYP2C19*2 等位基因是不良缺血事件发生的危险因素（OR=2.373，95% CI：1.124 ～6.235）。见表2。

表2 氯吡格雷治疗6 个月不良缺血事件发生率比较

3.讨论

氯吡格雷通过抑制血小板聚集，降低脑梗死的复发率和致残率，是脑梗死二级预防的推荐用药[6]，但是部分患者存在氯吡格雷抵抗，这使心脑血管缺血事件的发生明显增加[7]。影响氯吡格雷抵抗发生的因素有外部因素和内部因素，其中CYP2C19基因多态性是重要的内部因素[8],基因多态性表现为明显的种族差异性[9]。有研究表明，在我国各民族间存在CYP2C19 基因型差异，且该基因多态性具有一定的可比性，由于各民族间遗传背景的不同，各民族间的基因频率也各不相同[10]。本研究通过对CYP2C19*2 不同基因型的维吾尔族脑梗死患者服用氯吡格雷治疗后的随访分析，显示维吾尔族CYP2C19*2 基因突变型组不良缺血事件发生率高于野生型，CYP2C19*2 等位基因是氯吡格雷治疗中不良缺血事件发生的危险因素。本研究所得结论为临床医师通过药物基因组学指导维吾尔族脑梗死患者个体化服用氯吡格雷提供了理论依据，这对于减少脑梗死的复发率和致残率，减轻家庭和社会的负担有着重要的意义，本研究例数较少，未研究其他基因及外部因素对氯吡格雷代谢的影响，需在今后进一步深入研究。