浅析欧盟药品注册文件中应提交的生产信息

张苏

摘 要：近年来，随着中国药企国际化进程的加快，越来越多的中国制药企业将欧盟作为目标市场，把药品注冊申请文件递交到了欧盟国家的药监部门，获得了欧盟药品上市许可。要想获得欧盟市场通行证，符合欧盟监管部门要求并且规范编写的药品注册文件是非常重要的敲门砖。本文分析了欧盟发布的制剂生产指南对制剂生产信息，也就是3.2.P.3部分的具体递交要求。

关键词：欧盟;药品注册文件;生产信息;递交要求

近年来，随着中国药企国际化进程的加快，越来越多的中国制药企业将欧盟作为目标市场，把药品注册文件递交到了欧盟国家的药监部门，获得了欧盟药品上市许可。欧盟是我国制剂出口的第一大市场，2018年我国向欧盟市场出口制剂达12亿美元，同比增长80%。要想获得欧盟市场通行证，符合欧盟监管部门要求并且规范编写的药品注册文件是非常重要的敲门砖。

作为欧盟的药品监管部门，EMA发布了药品注册文件编写相关的指南，这些指南是制药行业的风向标，实用性很强。作为药品注册人员，应当熟悉这些指南的内容并且灵活将其应用到日常的注册文件编写工作中。

在准备欧盟药品注册文件的时候，应当采用CTD格式进行编写。制剂信息包含在3.2.P部分，其中“3.2.P.1剂型及产品组成，3.2.P.2产品开发，3.2.P.3生产，3.2.P.4原辅料的控制，3.2.P.5制剂的质量控制，3.2.P.6对照品和3.2.P.7稳定性”一共7个部分构成了制剂产品的CMC（Chemistry，Manufacturing and Control）信息。本文分析了欧盟发布的制剂生产指南对制剂生产信息，也就是3.2.P.3部分的具体递交要求。

EMA的人用药品委员会（CHMP）于2017年7月发布了制剂生产指南。该指南在发布后的第6个月生效，旨在澄清在制剂注册文件的3.2.P.3部分应当包含的制剂生产工艺信息的类型和详细程度。生产工艺信息的描述应当包括关键生产步骤和中间体信息，并且应将药物研究报告、控制策略和工艺验证有机的联系起来。该指南不仅适用于化学药品和草药产品的生产信息准备，也适用于生物药品。

一、需要提供哪些生产商信息

生产工艺的每个步骤（包括包装）涉及到的所有单独场地都要提供。由于在欧盟上市销售的药品必须在欧盟境内进行放行，所以位于欧盟境内的负责药品批放行的场地也应当清楚地列出。

二、批处方和批量信息如何提供

对于既定批量，应清楚列出批处方。如果批量是一个范围的话，应给出批量范围以及最大批量和最小批量的批处方。在这种情况下，申请者应当根据工艺验证指南充分论证批量范围不会对制剂产品的关键质量属性产生不利影响。

如果散装产品被分装到不同的包装中，批量应该定义为分装之前散装产品的批量。当后续工艺/分装的持续时间被认为是关键的时候，例如：无菌制剂产品的灌装时间，应当说明后续分装工艺的最差条件。

如果先生产出亚批然后在后续的工艺中进行合并，应当合理论证最终的批次是均匀的，同时要说明每个既定批量对应的亚批数量。此外，由于设备能力，如果一个批次在工艺后期被分为几个亚批，也应当清楚的说明每个既定批次的亚批数量。

在连续生产的情况下，传统的批量定义是不适用的。但是，应当说明一个批次是如何定义的，例如：以一段时间或产品数量来定义批量，也可以表述为一个范围。

申请者应列出生产过程中所使用的所有成分的名称、数量及质量标准。在生产过程中被去除的成分，如溶剂和气体，也应当包括在成分清单中。对于可以选择性使用的成分，例如用于调节pH的酸或碱，也应列出。对于过量加入的情况，必须以定量的形式清楚说明并且在研发报告中进行合理论证。

三、怎样展示生产工艺和工艺控制信息

通常情况下，申请者应当提供整个生产工艺描述以及工艺流程图来展示每个工艺步骤，包括中控，并且展示每个阶段物料从什么地方进入到工艺中。

生产工艺描述应当在药物研发报告中通过研发数据进行充分的论证，尤其是工艺操作条件或者范围。如果所描述的生产工艺具有较宽的范围或仅以上下限进行描述，那么在生产工艺开发部分应当进行深入的讨论。

对于生物制品[1]，在递交药品注册申请的时候必须提供大生产规模的生产工艺验证数据。药品批准后，如果已注册的工艺参数需要变更，应当通过批准后变更途径[2][3]进行。

根据生产工艺和产品性质，例如：无菌产品，应当说明并论证关键步骤的持续时间和保持时间。同时应说明在哪些步骤进行了工艺控制、中间体检测或最终产品控制。

（一）生产工艺描述的详细程度

完善的工艺描述是非常重要的。申请者应以有序的方式描述工艺步骤，包括批量、操作原理和每个单元操作的设备类型。对于工艺参数的描述，不应仅限于关键工艺参数还应当描述那些可以保证工艺持续性的参数以及对产品质量属性的影响不能忽略的非关键工艺参数，从而可以很好的理解哪些工艺参数是关键的，哪些是支持性的。

（二）如何对待生产工艺中的技术适应性

通常情况下，无论注册文件中涉及多少个生产场地，对于特定的药品，应当采用相同的生产工艺。但是在存在多个生产商或者生产场地的时候，某些技术适应可能是必须的。对于同一个生厂商或者在同一生产场地内，在给出恰当论证的情况下，技术适应是可以接受的。基于设备的可及性，不同类型的设备可以用于相同的生产工艺步骤。

当生产工艺中存在技术适应的时候，这些适应应当被充分论证并且有证据证明所有工艺步骤可以持续的生产出符合中控标准的中间体。最终的制剂产品应符合相同的放行标准和货架期标准。

与技术适应相反，可替代生产工艺是不可接受的。可替代生产工艺采用不同的原理，可能会导致中控和/或最终制剂产品质量不同。例如：使用不同的灭菌程序—终产品的最终灭菌vs.使用除菌过滤的无菌生产;湿法制粒vs.干法制粒。

四、明确关键步骤和中间产品

申请者需要明确在生產过程中识别到的所有关键步骤和中间产品，包括所有的中控检测方法和可接受标准。

需要注意的是，如果某个工艺参数被控制在可接受范围内并且不影响产品的关键质量属性，不能默认为这个工艺参数是非关键的。申请者要提供判定工艺步骤为关键或非关键的合理论证，并与药物研发报告中的实验数据进行关联。

对于中间产品，它被定义为部分加工的物料，必须经过进一步的工艺步骤才能变为散装产品。例如：灌装前的溶液，未包衣的片等。

散装产品指的是完成了所有工艺步骤，尚未进行最后包装的产品。

在某些情况下，中间产品需要储存一段时间。在接受进一步加工之前，中间产品会被转移到合适的容器中。因此在进一步加工之前应确认中间产品的质量属性没有发生变化，申请者应提供相应的检测细节。中间产品的保持时限验证是GMP范畴的问题，通常不需要包含在注册文件中。但是，某些特定类型的产品，例如：无菌产品、生物制剂，需要提供相关的保持时限验证数据。

对于最终包装之前的散装产品储存，申请者要说明储存条件，包括温度、湿度和其他环境条件。此外，要说明散装产品的最大保持时限，进行合适的论证并且有数据支持，例如：在工艺验证研究中挑战最大保持时间或者提供针对散装产品储存进行的稳定性研究。

对于延长的储存或加工时间，应当说明原因并且应符合GMP要求。一般情况下，延长的储存时间对于固体口服制剂来说是大于30天，对于无菌产品来说是大于24小时。在这种情况下，申请者需要提供至少两个中试批次的保持时限的稳定性数据。稳定性研究应在大生产情况下的实际储存条件下进行。此外，申请者还需说明用于散装产品和中间产品的包装密闭系统及其控制标准。

以上是对欧盟药品注册文件3.2.P.3部分应当递交信息的简要分析，不同的药物剂型所递交的信息会有差异，药品注册人员应当仔细研读欧盟发布的指南法规，根据具体产品性质准备符合欧盟要求的药品注册文件，从而顺利拿到欧盟颁发的上市许可。

参考文献：

[1]Guideline on process validation for finished products -information and data to be provided in regulatory submissions EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012 Rev.1.

[2]Commission Regulation（EC）No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products.

[3]Guidelines on the details of the various categories of variations，on the operation of the procedures laid down in Chapters II，IIa，III and IV of Commission Regulation（EC）No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures.

作者简介：张苏（1986-），女，汉族，河北石家庄人，硕士研究生，中级工程师，从事国际药品注册工作。