十年等一回：HPV国产疫苗上市

陈猛 王文军

回顾往昔，人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）与子宫颈癌的关系被发现后，从20世纪90年代开始，科研人员致力于HPV疫苗的研发。2006年，四价HPV疫苗作为全球首个HPV疫苗在美国获批上市后，二价HPV疫苗和九价HPV疫苗也相继在国外上市。直到2016年7月，葛兰素史克（GSK）公司名为“希瑞适”的二价人乳头瘤病毒疫苗获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的上市许可，成为中国内地首个获批并用于预防子宫颈癌的进口HPV疫苗。

自2017年中国内地第一针HPV疫苗被注射,这个目前唯一一个可有效预防癌症的疫苗,正在逐步受到大家的关注，大众对HPV疫苗的认知度和接受度也在逐渐提高。然而，这个阶段在中国均为进口疫苗，国内研发的HPV疫苗处于或即将进入临床试验阶段，尚未投入市场，国产HPV疫苗面临着严峻的挑战。

进口HPV疫苗价格贵，二价HPV疫苗的适应人群是9～45岁,每支接种价格约为580元,三支总价约为1740元；四价HPV疫苗的适应人群为20～45岁,每支接种价格约为798元，三支总价约为2394元。还有报道在广州、深圳等7个城市接种九价HPV疫苗,每针药费加接种费用价格1323元,三针共计3969元。更有报道称九价HPV疫苗在网上一度被“黄牛”炒到了6600元的高价。不同地区HPV疫苗价格也有波动，但对于大部分普通收入或低收入人群，价格偏高，很可能选择放弃接种。

HPV疫苗供应量不足，市场紧缺。有数据显示,HPV疫苗目前在我国的需求空间很大。依据中国食品药品检定研究院数据显示：2017年我国HPV疫苗签发量146万支，2018年为700万支，2019年1月至11月为870万支。按照3.56亿适龄女性、每人3针计算，市场缺口超过10亿支。结果接种者只能在指定接种门诊预约HPV疫苗，甚至被告知每个月询问一次，但接种人数众多，造成了预约难的现象，大部分人只能无限期等待。

难道我们国家只能依靠进口疫苗来满足需求吗？我们国家没有自主研发HPV疫苗吗？如果有，什么时候能够上市？

我国2002年已经有科研团队立项研发HPV疫苗。但是进口疫苗采用的真核表达系统表达量低，生产工艺复杂，大规模工业化生产困难，最终产品的成本高昂。国内研发团队开始重点寻求成本低，安全系数高，适用范围广的制作方法。

一定条件下病毒样颗粒（virus-likeparticles,VLP）能够在体外自组装，其具有与真病毒颗粒相似的构象和近乎相同的中和表位，进入机体后能够激发体内相应的免疫应答，预防HPV的入侵，且VLP不包裹遗传物质DNA，不具有相应的复制能力。原核表达系统中大肠杆菌表达系统应用广泛，大肠杆菌所表达的蛋白质主要以包含体形式存在，包含体纯化、复性等步骤可得到VLP，但是在复性过程中蛋白质损失量大，获得率低。虽然通过酶的催化增加蛋白质表达量，但所需要的价格昂贵，依然无法应用于大规模生产。

我国的研发团队经过不断地完善大肠杆菌表达系统，提出了通过非融合表达蛋白于大肠杆菌菌体裂解上清，纯化后重新组装类病毒颗粒的全新思路，可以高效的表达纯化出能够诱导高滴度中和抗体的HPV病毒样颗粒。

经过多年的创新研发，我国于2010年获得了国产HPV二价疫苗I/Ⅱ期临床试验的临床审批件。厦门大学研究团队自主研发的二价疫苗采用大肠杆菌表达系统，以非晶型铝作为佐剂，通过表达HPV16、18型L1蛋白，经重组和纯化后形成VLP，从而激活人体免疫系统对HPV感染产生防御机制，于2017年结束Ⅲ期临床试验阶段，并计划于2018年前投产。据国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会在2018举办的疫苗工作媒体见面会上的数据显示，截至2018年4月18日，国内共有2家企业申报预防子宫颈癌的HPV疫苗（15个受理号），其中首家HPV疫苗（HPV16、18型）完成临床保护效力试验，第二家进入了Ⅲ期临床试验阶段，其他陆续进入临床试验。我国多家企业的合作与良性竞争，以及《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》中加快国产HPV疫苗审评审批流程的政策，都为国产HPV疫苗的上市提供助燃动力和强有力的保障。

“功夫不负有心人”，历经十余年的研究和努力付出，厦门万泰二价HPV疫苗首先完成Ⅲ期临床试验，于2017年11月申报上市，国家药品监督管理局通过快速审评。2019年12月31日，厦门万泰沧海生物技术有限公司的二价人乳头瘤病毒疫苗（大肠杆菌）（商品名：馨可宁）获国家药品监督管理局批准上市，成为首个获批上市的国产HPV疫苗。

“十年等一回”，厦门万泰沧海生物技术有限公司以及全国多家合作单位鼎力合作、共同研发的国产二价HPV疫苗，采用基于大肠杆菌的疫苗制作体系，具有完全自主知识产权，适用于9～45岁女性。这也标志着我国成功打破欧美垄断，成为全球第三个成功自主研发和生产HPV疫苗的国家。

国产HPV疫苗的上市，价格上更加亲民，预约也更容易。面对已经在国内上市、具有先发优势的几种疫苗，在保护率相似的情况下，国产HPV疫苗仅需329元/支。9～14岁女性只需要接种2针，接种完不到700元；15～45岁女性需要接种3针，接种完不到1000元；价格几乎是进口二价HPV疫苗的一半。对比起来，多数人更容易接受。

中国人口基数大，疫苗数量有限，供不应求是HPV疫苗接种的另一大问题。随着国产疫苗研发的深入和生产量的增加，当国产HPV疫苗实现自给自足的时候，接种就不成问题了。当然，也不会出现HPV疫苗预约难，为了打疫苗，甚至不远万里，跑到香港和国外接种，花费远远超出疫苗本身的现象。

2018年5月19日，在世界卫生大会上，世界卫生组织（WHO）总干事谭德赛发出全球消除子宫颈癌的总动员令。HPV疫苗接种作为有效预防和阻断子宫颈癌发生的“武器”之一，能够安全有效、价格低廉、大批量地生产，意味着将预防接种这一“武器”升级，为消除子宫颈癌这一“怪物”加快了成功的速度。国产HPV疫苗不仅能够满足国内激增的需求，甚至将走出国门，满足全球市场的需求,解决子宫颈癌疫苗全球短缺的问题。中国团队能够为中国女性提供优质且可负担经济支出的HPV疫苗，也为实现WHO全球消除子宫颈癌的目标贡献出一份中国力量。